Inquinamento ambientale: fattori di rischio in gravidanza

Emanuela MasiniEmanuela MasiniDipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Università degli Studi di Firenze

 

Alessandra Pistelli, Alessandra Ieri, SODc Tossicologia Medica - Centro Antiveleni e Centro di Riferimento Regionale di Tossicologia Perinatale, AOU Careggi, Firenze

 

L’inquinamento ambientale interferisce con i processi riproduttivi e influenza negativamente lo sviluppo fetale. Le polveri sottili insieme ad altri inquinanti presenti nell’aria sono responsabili di aumento dell’abortività spontanea, ritardo di crescita intrauterina, nascita di bambini pretermine e sottopeso. Molti pesticidi in un periodo sensibile o critico determinano modificazioni epigenetiche di geni e proteine del sistema neuroendocrino e possono dare origine ad alterazioni dello sviluppo cognitivo e delle funzioni affettive. Le diossine, i metalli pesanti,e molti insetticidi si comportano come interferenti endocrini, interagendo con ormoni importanti per lo sviluppo e il benessere dell’individuo.

 

Parole chiave: polveri sottili, insetticidi organo-fosfati, diossine, epigenetica, interferenti endocrini

 

L’inquinamento è una modificazione dell’ambiente, naturale o dovuta ad antropizzazione da parte di elementi inquinanti. È sicuramente un fenomeno che minaccia la natura e di conseguenza l’uomo, un problema tipico dei paesi maggiormente industrializzati ma che interessa tutto il pianeta. I suoi effetti sono amplificati da numerosi fattori ed espandendosi attraverso l’aria e l’acqua coinvolge anche le zone più remote e incontaminate della terra.

Per inquinamento si intende l’immissione nell’ambiente di gas, sostanze chimiche, agenti infettivi o sostanze biologiche che alterano le condizioni chimico-fisiche di aria, acqua e suolo in misura tale da superare la capacità di resilienza dell’ecosistema, influendo in senso negativo sulla vita dell’uomo e delle specie animali e vegetali.

L’inquinamento ambientale ha diverse fonti:

  • sia antropiche, come ad esempio:
    • l’utilizzo di combustibili fossili,
    • l’utilizzo di solventi e metalli nei processi industriali e di pesticidi in agricoltura,
    • lo smaltimento dei rifiuti,
    • il traffico;
  • che di origine naturale, come:
    • le eruzioni vulcaniche,
    • gli incendi,
    • le polveri aero-diffuse,
    • l’emissione di composti organici volatili.

Da tempo numerose informazioni scientifiche hanno evidenziato che l’inquinamento ambientale interferisce con i processi riproduttivi, potendo determinare alterazione del ciclo mestruale nella donna, riduzione della fertilità maschile, ma soprattutto potendo influenzare negativamente lo sviluppo fetale.

In questo articolo ci focalizzeremo su alcuni inquinanti ritenuti dagli autori di maggior interesse come fattori di rischio riproduttivo.

Gli inquinanti atmosferici possono essere di tipo gassoso o particolato, quest’ultimo classificato in ragione del diametro delle particelle: il particolato fine con diametro delle particelle non superiori a 2,5 µ (PM2,5) e le polveri sottili con diametro inferiore ai 10 µ (PM10) sono particolarmente dannosi per la salute umana e quindi anche per il feto, in quanto inalabili.

Il particolato viene rilasciato in atmosfera dal traffico veicolare, dalle centrali termoelettriche, dai processi industriali, dal riscaldamento civile (Figura 1).

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Uno studio britannico su un piccolo numero di pazienti non fumatrici che avevano partorito bambini sani, presentato a Parigi nel 2018 all’International Congress of European Respiratory Society, ha evidenziato la presenza di nano-particelle PM2,5 e PM10 nei macrofagi isolati dalla placenta.

Lo studio MONITER che ha valutato l’esposizione a PM10 emesso dagli otto inceneritori dell’Emilia Romagna ha rilevato un considerevole aumento del rischio di nati prematuri e di aborti. È opinione comune che concentrazioni elevate nell’aria di PM2,5, PM10, biossido di azoto e ozono siano tra le cause di aumento dell’abortività spontanea, ritardo della crescita intrauterina, nascita di bambini pretermine e sottopeso.

Uno studio condotto su 514.996 abitanti di cinque città del Sud Italia ha evidenziato una correlazione tra l’incidenza di aborti e le concentrazioni nell’aria di PM10, biossido di azoto e ozono, anche se in alcuni casi le concentrazioni nell’aria degli inquinanti menzionati rientravano nei limiti di legge; in particolare si è registrato un incremento di abortività spontanea del 19,7% per ogni incremento di 10 mg/m3 di PM10 e del 33,6% per ogni incremento di concentrazione di ozono. Negli Stati Uniti nel 2013 le nascite pre-termine sono state l’11,4% del totale ed è stato stimato che il 3% delle nascite pre-termine a livello nazionale siano attribuibili all’esposizione a PM2,5 con costi economici pari a 4,33 miliardi di dollari.
Tra i fattori di rischio in gravidanza, oltre al particolato, i pesticidi occupano un posto di primaria importanza. Secondo il Rapporto 2018 sulla qualità dell’acqua, la presenza di pesticidi è stata rilevata nel 67% delle acque superficiali e nel 33,5% delle acque sotterranee (https://www.isprambiente.gov.it/it - dati 2015-2016, edizione 2018).

Gli insetticidi organo-fosforici sono primariamente inibitori delle acetilcolinesterasi e l’esposizione gestazionale a queste sostanze influenza la normale trasmissione colinergica e aumenta lo stress ossidativo. L’esposizione protratta a basse dosi di pesticidi durante tutto lo sviluppo pre- e post-natale incide su molteplici processi maturativi del sistema nervoso centrale, endocrino e immunitario, anche in assenza di malformazioni. Nel ratto l’esposizione in gravidanza e durante l’allattamento al malathion riduce la motilità e induce un comportamento ansiogeno nei piccoli. Tuttavia non è dimostrato che tali composti possano agire da interferenti endocrini.

Sono accertati invece gli effetti dannosi del clorpirifos, un organofosfato di ampio uso in campo agricolo, sullo sviluppo neuro-comportamentale. Per tale motivo l’EPA (Environmental Protection Agency) ne ha limitato l’uso in ambito domestico e da gennaio 2020 ha finalmente vietato nell’Unione Europea il suo utilizzo e quello del metabolita metil-clorpirifos in agricoltura. Molti inquinanti ambientali (organoclorurati, organobromurati, erbicidi, pesticidi, metalli pesanti, ftalati) in un periodo sensibile o critico possono provocare alterazioni subcliniche dello sviluppo. L’epigenoma, ovvero l’insieme di tutte le modifiche chimiche che si hanno sul DNA e sugli istoni di una cellula in un preciso momento, è un importante bersaglio per le modificazioni indotte dall’ambiente. Ad esempio, l’acetilazione degli istoni, cioè l’aggiunta di un acetile, rende la cromatina del DNA “più rilassata” consentendo l’introduzione di fattori di trascrizione e quindi determinando modificazioni epigenetiche (Figura 2).

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Cambiamenti nell’espressione di particolari geni e proteine del sistema neuroendocrino possono dare origine ad alterazioni dello sviluppo cognitivo e delle funzioni affettive. Molte mutazioni epigenetiche si autocorreggono nelle generazioni successive ma, se a livello germinale non avviene la riprogrammazione epigenetica (eliminazione delle metilazioni), la modificazione fenotipica verrà perpetuata almeno nelle due generazioni future (effetto transgenerazionale).

Le modificazioni epigenetiche indotte dagli inquinanti ambientali ma anche dai farmaci, dagli alimenti e dalla malnutrizione potrebbero essere implicate nell’alterazione del Fetal Programming. Secondo le teorie della Developmental Origin Health and Disease (DOHaD) sulla programmazione fetale, un nuovo approccio della ricerca medica che enfatizza il ruolo dell’esposizione prenatale e perinatale a fattori ambientali, modificazioni epigentiche potrebbe essere l’origine di alcune malattie che si manifesterebbero nell’età adulta, come ad esempio l’obesità.

Il glifosato, registrato negli USA nel 1974 e con una storia molto controversa, è l’erbicida più utilizzato nel mondo. È un potente inibitore dell’enzima 3-fosfoshikimato 1-carbossivinil-transferasi (EPSPS), un enzima appartenente alla classe delle transferasi coinvolto nella sintesi degli aminoacidi nel cloroplasto, non presente nei mammiferi e per questo motivo ritenuto innocuo per l’uomo. Il glifosato è ampiamente utilizzato in tutto il mondo, soprattutto nella coltivazione dei prodotti geneticamente modificati (OGM): negli Stati Uniti nel 2012 sono state utilizzate 109.000 tonnellate di prodotto. Con gli anni, molte specie di OGM sono diventate resistenti al glifosato e per superare questa problematica nel 2012 l’EPA ha approvato un altro composto, l’ENLIST2, contenente, oltre al glifosato, un altro principio attivo altamente tossico. Nello stesso anno il 90% dei campioni di mais, grano, soia, colza, orzo, birra analizzati sono risultati contaminati da glifosato.

Nel marzo 2015 lo IARC (International Agency on Research on Cancer), attraverso una valutazione dei dati tossicologici ed epidemiologici, definisce il glifosato “un probabile cancerogeno” per l’aumento dell’incidenza del linfoma non-Hodgkin. Nel novembre dello stesso anno l’EFSA (European Food Safety Authority) aggiorna il profilo tossicologico del glifosato affermando che “è improbabile che costituisca un pericolo di cancerogenicità per l’uomo”. Pertanto da alcuni anni il glifosato è argomento di un acceso dibattito scientifico. Nel febbraio di quest’anno la rivista Environmental Health ha pubblicato una rivalutazione sulla possibile cancerogenicità del glifosato, condotta dal tossicologo Christopher Portier, ex direttore del National Toxicology Program americano e oggi docente presso l’Università di Maastricht, nei Paesi Bassi. Dati scientifici recenti hanno confermato la pericolosità per l’ambiente e l’uomo del glifosato, in quanto interferendo con l’attività enzimatica del citocromo P450 potenzia l’attività di altre sostanze xenobiotiche ambientali e modifica l’attività di vitamine come la D3 e la A. Influisce sul microbiota, determinando deficit di Lactobacillus ed è ipotizzato un effetto androgenico.

Per interferente endocrino, l’EPA identifica “una sostanza esogena che interferisca a livello umano con la sintesi, la secrezione, il trasporto, l’azione o l’eliminazione di ormoni naturali importanti per la riproduzione, lo sviluppo fisico e cognitivo e quindi l’omeostasi e il benessere dell’individuo”.

Rientrano in questa categoria numerosi composti presenti nell’ambiente come le diossine, gli insetticidi organofosforici, il bisfenolo A (BPA), composti bifenilici polibromurati o clorinati (PBB, PCB), metalli pesanti e altre sostanze con minor impatto ambientale. L’esposizione prenatale al bisfenolo A ha determinato nel topo alterazioni neuronali a livello dell’ippocampo, nella scimmia spina bifida, alterazioni delle cellule del Purkinje e della corteccia frontale. Studi di coorte nell’uomo hanno evidenziato che l’esposizione al BPA durante la gestazione o nei primi anni di vita determina disturbi del comportamento, sintomi depressivi e iperreattività.

Le diossine e i composti PCB e PBB strutturalmente simili sono prodotti in reazioni di combustione industriale, come negli inceneritori, o si formano come prodotti terminali nella sintesi di erbicidi. Sono composti altamente lipofili, con una lunga persistenza nell’ambiente; l’esposizione umana è prevalentemente attraverso la dieta. Le diossine e i PCB si legano al recettore per gli idrocarburi arilici (AhR, Arylhydrocarbon Receptor), una proteina che svolge l’azione di fattore di trascrizione regolando l’espressione genica di enzimi implicati nei processi metabolici e di ormoni e interferendo con i fattori che regolano il sistema immunitario e la differenziazione cellulare (Figura 3).

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Uno studio olandese ha evidenziato ridotte capacità cognitive in bambini le cui madri erano state esposte a PCB durante la gravidanza. Una serie di studi di coorte in bambini vietnamiti le cui madri vivevano in aree contaminate dalla diossina ha evidenziato a quattro mesi e tre anni di età correlazioni tra l’assunzione di latte materno e un alterato sviluppo neuro-cognitivo e aumento dei tratti autistici. Le diossine e i PCB interagiscono con gli ormoni tiroidei: l’esposizione gestazionale a tali composti riduce il peso della tiroide alla nascita. Sappiamo che gli ormoni tiroidei sono responsabili della neurogenesi e sinaptogenesi e quindi dello sviluppo motorio e cognitivo, come chiaramente evidenziato dallo studio CHAMACOS (Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas) che ha reclutato donne in gravidanza che tra il 1999 e il 2000 avevano lavorato in aziende agricole. I loro figli seguiti fino all’età di 5-7 anni presentavano disturbi dell’attenzione, del controllo della fine motilità e degli indici cognitivi.

In conclusione, anche se la genetica individuale svolge un ruolo importante nella risposta tossicologica agli inquinanti ambientali, il mondo scientifico è concorde nel ritenere che meccanismi epigenetici conferiscano un elevato grado di plasticità all’espressione genica di ogni individuo, soprattutto durante lo sviluppo gestazionale e perinatale e quindi siano responsabili di significative alterazioni dello sviluppo cognitivo, delle funzioni affettive e del sistema neuro-endocrino.

emanuela.masini@unifi.it