Amiloidosi ereditaria da transtiretina

a cura di Simone Pancani

Alessandro BarilaroAlessandro Barilaro, Dirigente medico SOD Neurologia 2, AOU Careggi, Firenze

 

 

Cecilia BerniCecilia Berni, Responsabile Organizzativo Rete Malattie Rare, Regione Toscana

 

 

Fabio GianniniFabio Giannini, Professore Associato di Neurologia, Centro Sclerosi Laterale Amiotrofica e Malattie Neuromuscolari, AOU Senese

 

Saffi GiustiniSaffi Giustini, Medico di Medicina Generale, Montale (Pistoia)

 

 

Federico PerfettoFederico Perfetto, Dipartimento Medicina Sperimentale e Clinica, Università degli Studi di Firenze. Referente Centro Riferimento Regione Toscana per lo studio delle amiloidosi sistemiche, AOU Careggi, Firenze

 

Gabriele SicilianoGabriele Siciliano, Professore Ordinario di Neurologia presso la Scuola di Medicina dell’Università degli Studi di Pisa Centro. Esperto di Coordinamento Nazionale Rete Europea ERN Euro-NMD per le Malattie Neuromuscolari, Ospedale Santa Chiara, AOU Pisana

 

TOSCANA MEDICA - In termini di assistenza e cura per le persone affette da una malattia rara qual è oggi la realtà nella Regione Toscana?

Cecilia BerniBERNI - Il sistema regionale toscano per le malattie rare si è articolato a seguito dell’approvazione a livello nazionale del DM n. 279/2001 che ha dato impulso alla costituzione delle reti regionali dei presidi dedicati all’assistenza delle malattie rare e allo sviluppo di registri dedicati. Il decreto infatti ha istituito la Rete Nazionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia delle malattie rare, costituita da presidi accreditati, appositamente individuati dalle regioni, tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonee strutture di supporto e servizi complementari. Il decreto riporta l’elenco delle malattie per le quali è riconosciuto il diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo e stabilisce che l’assistito riconosciuto esente ha diritto alle prestazioni di assistenza sanitaria incluse nei livelli essenziali di assistenza (LEA), efficaci e appropriate per la diagnosi, il trattamento e il monitoraggio della malattia dalla quale è affetto e per la prevenzione degli ulteriori aggravamenti. Successivamente, nel 2009, la Regione Toscana ha ampliato l’elenco delle patologie riconosciute esenti anticipando di fatto quanto a livello nazionale sarebbe stato approvato con il DPCM che nel 2017 ha esteso i LEA.

Fin dal 2001 la Regione Toscana si è attivata firmando un protocollo di intesa con il Forum delle Associazioni Toscane Malattie Rare al fine di iniziare un confronto sistematico per avviare iniziative tese a strutturare la rete e i percorsi dedicati alle malattie rare.

Il Protocollo è stato rinnovato nel 2020 (DGR 570/2020) e in questo ventennio la collaborazione con le rappresentanze dei pazienti si è rafforzata e consolidata all’interno dello stesso gruppo regionale di coordinamento delle malattie rare.

In attuazione del decreto ministeriale la Regione Toscana ha provveduto, infatti, a istituire la rete dei presidi selezionati per l’assistenza delle malattie rare e le strutture di coordinamento di rete per ambiti clinici di patologia con progressivi aggiornamenti che hanno modellato la rete stessa consolidando le funzioni del gruppo di Coordinamento Regionale Malattie Rare, dove sono stati riuniti le strutture specialistiche di coordinamento, il Forum delle Associazioni Toscane, il Registro Toscano Malattie Rare e il Centro di Ascolto Malattie Rare.

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È stato inoltre assicurato il raccordo con la Rete Pediatrica Regionale di cui alla DGR n. 707/2016 e con l’Istituto per lo Studio, la Prevenzione e la Rete Oncologica (ISPRO) di cui alla LR n. 74/2017 con riferimento alle patologie rare pediatriche e alle patologie oncologiche rare. Nell’ambito del coordinamento regionale sono state condivise le attività di programmazione, divulgazione e progettazione per il miglioramento dell’assistenza per le malattie rare in Toscana.

Il Registro Toscano delle Malattie Rare, gestito insieme al Registro Toscano Difetti Congeniti dalla Fondazione Toscana Gabriele Monasterio, si è configurato sempre più non solo come uno strumento di rilevazione epidemiologica, ma anche come necessario supporto alla programmazione sanitaria e al funzionamento della rete. È uno dei registri più attivi a livello nazionale con una casistica testimone di una forte attrattiva dei nostri presidi nei confronti di utenti fuori Regione.
Anche il sito regionale dedicato e gestito insieme al Registro (www.malattierare.toscana.it) è stato negli anni arricchito di dati a supporto di una trasparente e corretta informazione e di un adeguato orientamento per pazienti e operatori sanitari.

Il ruolo del Centro di Ascolto Malattie Rare Regionale, che già da alcuni anni si occupava di fornire sostegno ai malati di patologie rare e alle loro famiglie e informazioni sui servizi di diagnosi/cura della Rete Regionale per le Malattie Rare, sulle tutele in ambito socio-sanitario dei malati di patologia rara nonché sulla fornitura di farmaci e ausili e sulle associazioni di riferimento, è stato rafforzato nel 2018 nell’ambito della Costituzione della Rete Regionale di Ascolto, Informazione e Orientamento dei cittadini sui percorsi socio-sanitari (rete CARe) (DGR 910/2018).

Il Centro di Ascolto Malattie Rare è un servizio telefonico a cui possono rivolgersi pazienti, familiari, operatori sanitari. Offre orientamento nel percorso di cura e supporto per superare difficoltà di tipo assistenziale oppure anche psicologico o sociale. Fornisce informazioni sui servizi di diagnosi e cura della Rete Regionale per le Malattie Rare. È contattabile al numero verde regionale gratuito 800 880101, attivo dal lunedì al venerdì dalle 9.00 alle 18.00, oppure inviando una e-mail al seguente indirizzo: ascolto.rare@regione.toscana.it. Il Centro dispone di operatori e psicologi selezionati e formati che operano in raccordo con la Rete Regionale per le Malattie Rare.

Negli anni la Regione Toscana ha predisposto diverse progettualità dedicate all’ambito delle malattie rare e ad ambiti trasversali come quello dei percorsi per la disabilità e ha investito su programmi di diagnosi precoce e in particolare di screening neonatale. La Toscana è stata infatti la prima Regione in Italia ad avviare, nel 1983, lo screening per patologie come la fenilchetonuria, l’ipotiroidismo congenito e la fibrosi cistica, screening che a livello nazionale sarebbe stato approvato solo nel 1992. Nel 2004 ha approvato lo screening esteso a oltre 30 malattie metaboliche che a livello nazionale è stato approvato nel 2016. Grazie a questi programmi di screening oggi abbiamo pazienti toscani adolescenti e adulti per i quali dedicare percorsi di transizione nella presa in carico. Nel 2019 con la DGR n. 839 è stato pertanto approvato un modello di transitional care destinato alla gestione dei pazienti adulti con malattie metaboliche. Il progetto vede coinvolti l’AOU Meyer e l’AOU Careggi con il supporto dell’Associazione pazienti AMMEC. Attualmente la Regione Toscana è la prima Regione in Italia ad aver ampliato ulteriormente lo screening ad alcune patologie lisosomiali e alle immunodeficienze severe combinate e nel corso del 2020 ha avviato, di intesa con la Regione Lazio, un progetto pilota di screening neonatale sulla Atrofia Muscolare Spinale.

Negli ultimi anni l’assistenza alle malattie rare ha subito un forte impulso grazie alla Direttiva UE 2011/24 (recepita con D.Lgs 4 marzo 2014, n. 38) con lo scopo di chiarire i diritti dei pazienti relativamente al loro accesso all’assistenza sanitaria transfrontaliera nonché di promuovere la cooperazione in materia di assistenza sanitaria tra gli stati membri. La Direttiva, inoltre, ha declinato le caratteristiche e gli obiettivi delle Reti di Riferimento Europee (ERN, European Reference Networks) e dei Centres of expertise, detti “Centri di competenza” degli stati membri, soprattutto per quanto riguarda le malattie rare. La Toscana è attualmente la Regione con il numero maggiore di centri presenti nelle reti ERNs.
A livello nazionale nel 2014 con l’Accordo Stato-Regioni del 16 ottobre è stato approvato il primo Piano Nazionale Malattie Rare (recepito con DGR 665/2015) che raccomanda di perseguire l’identificazione delle strutture e dei presidi della Rete Malattie Rare, nel rispetto dei requisiti previsti dalle raccomandazioni europee affinché essi possano svolgere i compiti previsti per i Centri di expertise europei potendosi così candidare a far parte delle ERNs. Il Piano non stanzia fondi a supporto ma sicuramente è importante perché ha delineato una serie di obiettivi e indicatori come utile riferimento nell’organizzazione delle reti assistenziali per le malattie rare in Italia.

Sulla base di questa evoluzione, pertanto, con una serie di atti la Regione Toscana ha prefigurato un rimodellamento dell’organizzazione della rete con l’istituzione di “Centri di expertise”, al fine di assicurare la presa in carico del paziente e il completamento dell’iter diagnostico e terapeutico.

Obiettivi prioritari costanti del sistema sono la definizione e la formalizzazione dei percorsi di rete attraverso la definizione dei ruoli e delle responsabilità, al fine di chiarire i livelli di presa in carico del paziente affetto da malattia rara e della sua famiglia.

Nel 2020 la Giunta Regionale ha approvato la DGR n. 133 che, sulla base delle linee di indirizzo per le reti cliniche regionali di cui alla DGR n. 958/2018 e delle nuove esigenze di una rete sempre più rivolta all’Europa, ridisegna le modalità di governance della rete regionale delle malattie rare. Sono stati previsti dalla delibera un Responsabile organizzativo e un Responsabile clinico della rete, un Comitato Strategico, un Comitato Tecnico-organizzativo, un Advisory Board e la costituzione di Centri di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare declinati con riferimento agli ambiti clinici definiti nelle reti ERNs.

L’emergenza da COVID-19 ha comportato nel frattempo una rimodulazione delle priorità di intervento anche nell’ambito delle malattie rare, pertanto si è proceduto ad approvare, attraverso la DGR n. 510/2020, alcune indicazioni operative formulate sulla base dell’evolversi della situazione epidemiologica, volte ad assicurare l’adozione di comportamenti omogenei nei confronti di gruppi di pazienti con condizioni di particolare vulnerabilità (nello specifico pazienti con malattie rare, con disabilità, pazienti oncologici, in gravidanza e parto, pazienti pediatrici) e a garantire la continuità delle cure indifferibili e la massima sicurezza per i pazienti e gli operatori sanitari in relazione al COVID-19. Oltre a raccomandazioni e indicazioni operative sono stati previsti interventi concreti come la proroga della validità dei piani terapeutici, l’attivazione delle prestazioni in telemedicina e teleconsulto (DGR 464/2020), la somministrazione di terapie farmacologiche a livello domiciliare, il rafforzamento del ruolo del Centro di Ascolto Malattie Rare, l’istituzione della figura del nurse coach per l’orientamento nell’ambito dei percorsi sanitari per le persone con disabilità, attivabile attraverso un numero verde regionale.

Nel 2020 sono stati anche approvati i primi 20 di 60 PDTA dedicati ad altrettante malattie rare in seguito a un progetto regionale avviato nel 2018 che ha visto il coinvolgimento di tutte le Aziende sanitarie e le Associazioni dei pazienti. L’amiloidosi rientra tra i PDTA in programma.

Il sistema regionale toscano si è quindi configurato negli anni come un sistema ricco di competenze e dinamiche organizzative che si sono evolute e si stanno evolvendo in risposta alle esigenze assistenziali ma anche ai cambiamenti e agli impulsi del contesto nazionale e internazionale.

Federico PerfettoPERFETTO - L’adeguata assistenza e cura di un paziente affetto da malattia rara è sicuramente un banco di prova per un Sistema Sanitario Regionale e ne qualifica e misura il livello di efficienza.

Sicuramente la Toscana assieme a poche altre regioni italiane è oggi in grado di fornire prestazioni di alto livello sia per i propri abitanti che per un discreto numero di pazienti provenienti da regioni limitrofe. La persona affetta da malattia rara e la sua famiglia hanno la possibilità di usufruire di percorsi diagnostici assistenziali standardizzati condivisi in tutta la Regione anche grazie alla presenza di molti Centri di Riferimento per specifiche patologie distribuiti in maniera uniforme a livello delle tre grandi AOU e dell’Azienda Meyer per l’età pediatrica. Inoltre l’individuazione di presidi di rete distribuiti sul territorio permette di garantire gran parte del percorso diagnostico-terapeutico a livello della residenza/domicilio del paziente.

Nella Regione Toscana, come è stato detto, è stato attivato inoltre un Registro delle Malattie Rare che, oltre a ottemperare a una funzione epidemiologica di raccolta dati di incidenza, prevalenza e sorveglianza per ciascuna malattia, fornisce importanti informazioni ai pazienti, alle associazioni e agli operatori sanitari sulla natura della patologia e sulla presenza di presidi capaci della presa in carico di quel paziente con quella patologia.

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TOSCANA MEDICA - Nello specifico della nostra discussione, che cos’è l’amiloidosi ereditaria da transtiretina e qual è l’inquadramento del paziente dal punto di vista internistico?

Federico PerfettoPERFETTO - L’amiloidosi da transtiretina (ATTR) ereditaria (ATTRv) è una forma di amiloidosi sistemica caratterizzata dalla deposizione tissutale in sede extracellulare di fibrille amiloidi.

La transtiretina (TTR) è una proteina sintetizzata principalmente dal fegato (90%) e in misura minore dai plessi corioidei e dalla retina che trasporta nel sangue e nel liquido cerebrospinale l’ormone tiroideo e la proteina legante il retinolo (quest’ultimo solo nel sangue). È una piccola proteina formata da 4 monomeri identici che legano lo specifico trasportatore attraverso siti dedicati.

Nella ATTRv si ritiene che alcune mutazioni genetiche puntiformi siano capaci di indurre un alterato folding proteico creando un’instabilità termodinamica della proteina seguita dalla perdita della struttura quaternaria e dalla formazione di monomeri instabili che precipitano nei tessuti sotto forma di fibrille amiloidi. Questa struttura è alla base dell’affinità tintoriale dell’amiloide per il colorante Rosso Congo che mostra birifrangenza verde brillante se osservato al microscopio ottico con polarizzatore.

Una volta formatisi i primi nuclei tissutali di amiloide il processo di precipitazione subisce una notevole accelerazione e di conseguenza anche il danno d’organo. Quest’ultimo è il frutto non solo di una distorsione della normale citoarchitettura tissutale ma anche di un danno tossico da parte degli intermedi instabili e delle fibrille sul tessuto bersaglio.

L’amiloidosi ereditaria da TTR è una malattia rara con prevalenza non nota e variabile anche all’interno della stessa Nazione. Si ritiene, da studi eseguiti in Sicilia, che la prevalenza sia di 8-9 casi x 1.000.000 di abitanti con circa 600 casi di ATTRv nel territorio italiano. È una malattia a trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta ed esordio variabile a seconda della mutazione. A oggi esistono oltre 130 mutazioni patogenetiche nelle quali è talvolta individuabile un rapporto genotipo-fenotipo.

A seconda delle mutazioni si definiscono 3 fenotipi clinici dominanti: uno neurologico esemplificato soprattutto dalla mutazione Val30Met endemica nel Nord del Portogallo e in alcune regioni del Giappone e della Svezia; un fenotipo cardiologico di cui la mutazione Val122Ile è il prototipo, molto frequente nella popolazione afroamericana degli Stati Uniti (circa il 3-4% di questa popolazione ne è portatrice) e forme miste neuro-cardiologiche. Altri possibili fenotipi sono quelli oculare, meningeale e renale che di solito si associano o complicano il fenotipo misto o neurologico.

In Italia la situazione è variegata. Oltre a molte mutazioni private e sporadiche, è possibile riconoscere almeno 5 clusters regionali. In Piemonte e in alcune zone del basso Lazio la mutazione prevalente è la Val30Met con fenotipo clinico misto, nella regione subappenninica toscana ed emiliano-romagnola è prevalente la mutazione Ile68Leu con fenotipo esclusivamente cardiaco mentre nell’Italia del Sud soprattutto in Sicilia sono presenti tre mutazioni, Glu89Gln, Phe64Leu e Thr49Ala, con fenotipo misto o prevalentemente neurologico.

La sintomatologia della ATTRv chiaramente dipende dal prevalente deposito tissutale. Là dove, come nelle forme Val30met e Phe68Leu, l’interessamento è neurologico i sintomi sono quelli di una polineuropatia inizialmente sensitiva con interessamento distale, prevalente agli arti inferiori con precoce coinvolgimento delle piccole fibre amieliniche e successivamente di fibre di medio-grande calibro determinante un deficit termodolorifico (dolore urente ai piedi, sensibilità al calore poi al freddo), batiestesia, cinestesia e perdita della sensibilità tattile e discriminatoria. Nelle fasi più avanzate compaiono deficit motori. A questi si associano segni e sintomi del coinvolgimento del sistema nervoso autonomo con ipotensione ortostatica, impotenza, diarrea, malassorbimento, stipsi, disturbi urinari e deficit di sudorazione.

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Il fenotipo cardiologico si manifesta con il tipico quadro dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata caratterizzato da sintomi e segni di scompenso destro con dispnea, bendopnea (per esempio comparsa di dispnea nell’allacciarsi le scarpe), edemi periferici, ascite, epatomegalia e reflusso epatogiugulare, con all’ecocardiogramma spessori parietali dei ventricoli palesemente aumentati con disfunzione prevalentemente diastolica, minimo versamento pericardico e all’ECG riduzione dei voltaggi QRS nelle derivazioni periferiche o comparsa di onde Q da pseudonecrosi. Talvolta l’interessamento del sistema di conduzione può indurre blocchi AV avanzati o blocchi seno atriali con comparsa di sincope. Nelle forme miste i due fenotipi possono coesistere contemporaneamente o più frequentemente il cardiaco può presentarsi poco dopo quello neurologico.

Un particolare coinvolgimento è quello dei tendini a livello del canale del carpo che determina una compressione del nervo mediano con comparsa di una sindrome del tunnel carpale bilaterale che porta in breve all’intervento chirurgico. Raro ma possibile e a carico di alcune particolari mutazioni è l’interessamento oculare (determinante alterazione del vitreo fino al distacco di retina, alterazioni pupillari e glaucoma) e leptomeningeale con manifestazioni simil-stroke, crisi epilettiche, atassia e demenza vascolare progressiva. In ambedue le manifestazioni la sintomatologia è legata alla produzione locale (epitelio retinico e plessi corioidei) di TTR mutata.

TOSCANA MEDICA - Quale può essere il contributo del medico di medicina generale nel favorire una diagnosi precoce di queste situazioni di patologia?

Saffi GiustiniGIUSTINI - Le amiloidosi, come già detto, rappresentano un gruppo di malattie caratterizzate dall’accumulo patologico in sede extracellulare di materiale proteico insolubile, denominato amiloide o sostanza amiloide. Si tratta, in genere, di malattie multisistemiche che compromettono la funzionalità di vari organi vitali, in particolare di reni, cuore, apparato gastrointestinale, fegato, cute, nervi periferici e occhi e delle quali esistono circa trenta tipologie.

La rapida progressione della malattia porta al deterioramento della qualità di vita e alla disfunzione d’organo, con una sopravvivenza media di circa 4,7 anni dopo la diagnosi.

Il compito principale del medico di medicina generale è sospettare che un paziente abbia una ATTRv, sapendo che l’esordio della malattia ha un range molto ampio (tra i 40 e gli 80 anni) e che questo dipende dal tipo di mutazione presente, avendo ognuna un fenotipo più o meno differente dalle altre.

È risaputo che i pazienti hanno un interessamento anche di altri organi, tipo il cuore, gli occhi o i reni, e quindi che, oltre alla neurofisiologia, è necessario eseguire delle valutazioni oculistiche e cardiologiche.

Pertanto il medico di medicina generale deve valutare sintomi a volte aspecifici ma che riuniti insieme devono far sorgere un sospetto diagnostico e cioè: debolezza, significativa perdita di peso, ritenzione di liquidi con edema (conseguenza di insufficienza cardiaca o di sindrome nefrosica), anomalie del ritmo cardiaco, vertigini, dispnea, parestesie delle dita delle mani e dei piedi, alterazione della sudorazione. Deve inoltre verificare se esistono macroglossia, disturbi della motilità gastrointestinale, scarso assorbimento dei nutrienti e ostruzione intestinale. I sintomi reumatologici comprendono la sindrome del tunnel carpale e il dolore cronico di spalla, polso e dita.

Possono verificarsi fratture patologiche, particolarmente dell’omero e del femore e lesioni cutanee, quali porpora ed ecchimosi. L’amiloidosi della tiroide, invece, può dar luogo a un gozzo.

Le forme sistemiche di amiloidosi possono causare una grave insufficienza multiorgano.

A livello di medicina generale è possibile porre precocemente il sospetto diagnostico di amiloidosi ereditaria da transtiretina soprattutto monitorando con attenzione i parenti dei pazienti affetti, in particolare i figli ancora asintomatici e che magari inizieranno a manifestare la sintomatologia in un tempo anche molto lungo. Dobbiamo seguire con cura queste persone e iniziare la terapia non appena i sintomi si manifestano: questa è la terapia più precoce che la medicina di base può mettere in atto.

Un grosso problema nell’amiloidosi ATTRv, come in moltissime altre situazioni, è il ritardo diagnostico (fino a 4 anni dall’esordio della malattia in alcuni casi), proprio perché non esistono dei biomarcatori univoci.

Quindi arrivare a una diagnosi precoce ci permetterebbe di intercettare quanto prima quei pazienti che non hanno avuto un avanzamento della neuropatia e che sono in una condizione di minore gravità clinica.

Federico PerfettoPERFETTO - Sicuramente la rarità della malattia (pochi casi per milione di abitanti) rende complicato porre diagnosi di amiloidosi in generale e di forma eredofamiliare da TTR in particolare. Quasi invariabilmente i pazienti che giungono al nostro ambulatorio (in media 4-5 pazienti per anno) hanno una storia clinica di alcuni anni di diagnosi errate e sono stati visitati da molti specialisti prima di approdare a una diagnosi corretta.

Tuttavia la tempestività diagnostica di questa patologia è oggi fondamentale alla luce dei nuovi trattamenti disponibili che mostrano la loro maggiore efficacia nei primi stadi di malattia.

Il medico di famiglia ha l’indubbio vantaggio di conoscere meglio di chiunque altro il paziente e la sua storia familiare e questo gli dovrebbe permettere di svolgere un ruolo di sentinella territoriale. Se il paziente ha una storia familiare positiva di amiloidosi da TTR o comunque di una neuropatia/cardiopatia rapidamente progressiva, la comparsa della sintomatologia neurologica e/o cardiologica deve portare al sospetto di una ATTRv soprattutto se il rapporto di parentela del probando è compatibile con una trasmissione autosomica dominante. Anche la comparsa di una sindrome del tunnel carpale bilaterale non spiegabile da altra patologia (diabete, artrite reumatoide, ipotiroidismo) o malattia occupazionale/traumi, soprattutto in un familiare di un paziente con ATTRv, deve indurre al sospetto di tale patologia e far richiedere, qualora l’intervento di sbrigliamento del nervo mediano sia necessario, l’analisi istologica dei frammenti asportati alla ricerca di amiloide.

Diverso è il caso, purtroppo frequente, di pazienti con storia familiare muta o comunque molto incerta. Indubbiamente la provenienza territoriale del paziente può far nascere qualche sospetto: per esempio in Toscana la zona del Mugello mostra un cluster di diverse famiglie (circa 30) con ATTRv Ile68Leu a fenotipo cardiologico mentre la provenienza siciliana o pugliese è più indicativa per le forme polineuropatiche anche se la presentazione clinica aspecifica e la rarità della malattia non fanno pensare d’emblée a questa patologia.

Tuttavia soprattutto per le forme neurologiche il medico di famiglia può concorrere con lo specialista alla riformulazione di una nuova diagnosi qualora la terapia in atto non ottenga i miglioramenti sperati. Questo è il caso soprattutto delle forme infiammatorie croniche demielinizzanti (CIDP) là dove la terapia con immunoglobuline endovena non determini alcun miglioramento durante i primi mesi di trattamento e/o quando compaiano segni e sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.

Inoltre il medico di medicina generale ha un ruolo importante nella gestione della famiglia in cui si è verificato un caso di ATTRv. La presenza della malattia ereditaria in un nucleo familiare è capace di indurre meccanismi psicologici diversi sia nel probando (sensi di colpa verso i figli) che nei discendenti/collaterali, i quali posono andare incontro all’ansia di sapere se essi stessi siano portatori del gene alterato (e a loro volta in grado di trasmetterlo ai propri figli) fino alla completa rimozione del rischio di malattia e al rifiuto di sottoporsi al test genetico quando necessario. Il medico di famiglia è quindi di notevole supporto ai medici specialisti che si occupano della malattia conoscendo le dinamiche familiari e indirizzando verso i centri di riferimento o gli specialisti appropriati i familiari più prossimi all’età di esordio della malattia per la corretta esecuzione del test genetico e fornendo al soggetto a rischio le prime informazioni riguardo al tipo di test, il tipo di eredità e il suo significato sulla persona e la sua discendenza.

In conclusione si può affermare che dopo la formulazione della diagnosi il medico di medicina generale è certamente la figura centrale per la presa in carico di questi pazienti (e del nucleo familiare) che necessitano di un’assistenza (spesso anche socio-sanitaria) notevole vista la progressiva disabilità che in lassi di tempi variabili li porta verso la non autosufficienza.

TOSCANA MEDICA - Quali sono i principi di una diagnosi differenziale per la polineuropatia amiloide familiare da transtiretina?

Fabio GianniniGIANNINI - La polineuropatia familiare da ATTRv (FAP) può essere una diagnosi difficile specialmente in aree geografiche a diffusione non endemica come la maggior parte delle regioni italiane, Toscana compresa. Nei paesi con diffusione endemica come in Portogallo nella forma associata a mutazione V30M, la polineuropatia è caratterizzata da familiarità positiva, esordio < 45 anni, fenotipo clinico ed elettrofisiologico pressoché costante e tipico (impegno primariamente sensitivo delle piccole fibre con ipoestesia termo-dolorifica, disautonomia anche severa e dolore neuropatico), reperti elettrofisiologici di danno assonale prevalentemente sensitivo e lunghezza-dipendente, decorso lentamente progressivo accompagnato da segni e sintomi delle altre localizzazioni d’organo della malattia.

Diversamente, in aree a diffusione non-endemica, la polineuropatia associata alla stessa mutazione V30M, ma anche ad altre, si presenta molto più raramente, nell’età di mezzo, con modalità spesso apparentemente sporadica a causa di una penetranza bassa e variabile e soprattutto con un’estrema eterogeneità clinica ed elettrofisiologica comprensiva di quasi tutte le modalità di presentazione possibili di neuropatia periferica. Inoltre, i sintomi sensitivi coinvolgono spesso tutti i tipi di sensibilità e sono più frequentemente associati a quelli motori. L’insieme di queste caratteristiche pone pertanto seri problemi di diagnosi differenziale con molte altre neuropatie, acquisite o genetiche, meno rare o addirittura comuni, della stessa fascia di età.

L’iter diagnostico è oggi facilitato dalla disponibilità del test genetico che ha un’accuratezza di conferma praticamente assoluta. La rarità della malattia e il costo di questa analisi impongono tuttavia un attento esame clinico, laboratoristico ed elettrofisiologico per individuare le alterazioni suggestive o almeno compatibili con il sospetto di neuropatia da ATTRv.

Come in tutti i protocolli diagnostici per neuropatia periferica, occorre che lo specialista neurologo ne confermi la presenza non solo con anamnesi ed esame obiettivo ma anche attraverso un’accurata indagine elettrofisiologica che, insieme ai dati clinici, ne caratterizzi adeguatamente il fenotipo: il profilo temporale (acuto, subacuto, cronico), la diffusione topografica (mono-, multi- o poli-neuropatia, multiradiculopatia ecc.), il tipo di fibre nervose coinvolte (sensitive e/o motorie, di piccolo o grande diametro) e la tipologia del danno prevalente, assonale o mielinico.

La Tabella I riporta tutte le tipologie di neuropatia periferica da amiloidosi descritte, sia nelle forme ATTRv sia nelle forme wtTTR o AL, pur con frequenze diverse. A queste potrebbero essere aggiunte una rarissima forma acuta Guillain Barrè-like e un’altrettanto rara miopatia amiloidotica, isolata o associata a neuropatia.

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I sintomi disautonomici (ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria, disfunzioni sessuali, alterazioni della sudorazione ecc.), le anomalie della Sympathetic Skin Response (SSR) all’esame elettromiografico o le alterazioni di altri meno comuni test strumentali per il sistema nervoso vegetativo sono più frequenti in associazione al fenotipo polineuropatico, misto o sensitivo puro.

Il sospetto di ATTRv, può insorgere precocemente in presenza di una qualunque di queste neuropatie quando siano presenti altre localizzazioni d’organo tipiche di malattia la cui ricerca attraverso un approccio diagnostico multidisciplinare sarà sempre da perseguire.

La recente letteratura ha attribuito il valore di vere e proprie red flags diagnostiche, sebbene aspecifiche e condivise con tutti i tipi di neuropatia amiloide, ad alcune condizioni patologiche: la sindrome del tunnel carpale bilaterale senza specifico rischio professionale o dismetabolico, che può precedere anche di 10 anni qualunque altra espressione clinica della malattia, la multiradiculopatia in stenosi del canale lombo-sacrale e il distacco spontaneo del tendine prossimale del bicipite brachiale. Tuttavia i dati a oggi disponibili non stabiliscono un sicuro valore predittivo a queste condizioni, peraltro molto comuni nella popolazione generale e non autorizzano un approfondimento diagnostico per amiloidosi quando non sono associate a polineuropatia.

La causa maggiormente frequente di polineuropatia cronica assonale prevalentemente sensitiva e lunghezza-dipendente è il diabete mellito, che dovrà essere escluso, o comunque ritenuto non del tutto responsabile se presente, in caso di progressione rapida (entro 3-6 mesi) del danno nervoso, condizione insolita per la neuropatia diabetica anche in un diabete scarsamente compensato.

Un’altra condizione ancor meno progressiva è la polineuropatia assonale cronica idiopatica (CIAP), condizione in realtà dismetabolica multifattoriale non rara nei soggetti maschi in terza età.

Una patologia da escludere nei casi con familiarità è la neuropatia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) che ha evoluzione temporale estremamente lenta e specifiche alterazioni genetiche.

La polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP) è la prima diagnosi differenziale da porre con la forma mielinica di FAP. Poiché la CIDP è generalmente responsiva alle terapie immunoattive, la mancanza di risposta terapeutica deve generare il sospetto di ATTRv.

Le neuropatie sensitive pure acquisite sono più frequentemente di origine paraneoplastica o secondarie a malattie disimmuni sistemiche (per esempio la sindrome di Sjogren) e quindi queste condizioni dovranno essere escluse con accertamenti specifici.

Infine, nei rari casi a presentazione multineuropatica motoria pura la diagnosi differenziale sarà con una malattia degenerativa del motoneurone come la sclerosi laterale amiotrofica. Orienterà verso quest’ultima la coesistenza di segni neurologici centrali (piramidali) o il coinvolgimento successivo di distretti muscolari generalmente risparmiati nella ATTRv come i muscoli bulbari, respiratori e paraspinali.

In conclusione la diagnosi di FAP può essere complessa e richiedere un impegno multidisciplinare. La gestione dell’iter diagnostico è compito dello specialista neurologo esperto in malattie neuromuscolari, a cui i pazienti con neuropatia periferica dovrebbero essere indirizzati per una precoce definizione eziologica.

TOSCANA MEDICA - Quali sono le nuove prospettive terapeutiche per l’amiloidosi ereditaria da transtiretina?

Alessandro BarilaroBARILARO - Le riassumo brevemente e in maniera schematica per fornire un quadro il più esauriente possibile delle differenti opzioni di cura a oggi disponibili.

 

1. Trapianto di fegato

Il trapianto ortotopico di fegato rappresentava fino a pochi anni fa l’unica opzione terapeutica specifica per la FAP TTR.

Il razionale consiste nel rimuovere la fonte principale di produzione di TTR mutata sostituendola in circolo con la TTR wild type del donatore.

L’efficacia del trapianto di fegato è stata dimostrata da numerosi studi che hanno documentato sia un miglioramento clinico della neuropatia sia un incremento della sopravvivenza globale a lungo termine.

Il trattamento presenta tuttavia anche degli importanti limiti.
La procedura non arresta l’ulteriore deposizione di amiloide in quanto i depositi già presenti possono esercitare un effetto attrattivo verso la TTRwt, specialmente a livello cardiologico. Spesso si osserva quindi una graduale progressione di malattia.

Il trapianto inoltre non ha alcun effetto sugli eventuali depositi oculari e meningeali supportati dalla produzione extraepatica di TTR mutata. Altri aspetti che rendono difficoltosa la procedura riguardano la disponibilità d’organo, la necessità di immunosoppressione a lungo termine e le complicanze post-trapianto.

L’outcome è strettamente dipendente dalla tipologia di mutazione con risultati migliori nel caso dei pazienti con Val30Met, diagnosi precoce, giovane età, basso indice di massa corporea e assenza di coinvolgimento extraneurologico.

2. Stabilizzatori della transtiretina

Questi agenti determinano una stabilizzazione della forma tetramerica della TTR, prevenendo la sua dissociazione a monomero, condizione necessaria per il successivo misfolding alla base della formazione delle fibrille amiloidi.
Nell’ATTRv, si ritiene che le mutazioni indeboliscano le interazioni tra la TTR normalmente tetramerica, causando la dissociazione in TTR monomerica, una specie soggetta a misfolding e aggregazione. Stabilizzare i tetrameri di TTR e impedire la formazione di fibrille amiloidi è il meccanismo d’azione degli stabilizzanti TTR tafamidis e diflunisal.

2.1. Tafamidis

Tafamidis si lega ai siti di legame della tiroxina presenti nella forma tetramerica della TTR, impedendone la dissociazione a monomeri e prevenendo così la successiva cascata amiloidogenica. È approvato in Europa per il trattamento dell’amiloidosi ATTR negli adulti con polineuropatia sintomatica allo stadio 1 (classificata su una scala da 1 a 3) al dosaggio di 20 mg/die. L’efficacia e la sicurezza di tafamidis sono state dimostrate in pazienti con FAP in stadio precoce e, più recentemente, in pazienti con cardiomiopatia ATTR; tuttavia, l’efficacia del farmaco nell’ATTRv è controversa e varia a seconda dei diversi genotipi.

Un primo studio multicentrico randomizzato (farmaco vs placebo) ha dimostrato un rallentamento del deterioramento neurologico nei pazienti con FAP da mutazione Val30Met in stadio 1. Dati controversi sono invece stati riportati nei pazienti con mutazioni non Val30Met e nei pazienti con la forma Val30Met a esordio tardivo.
2.2. Diflunisal

Diflunisal è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) in grado di legarsi al tetramero di TTR con conseguenti proprietà stabilizzanti, non ufficialmente autorizzato ma utilizzato off-label, per lo più in passato.

Uno studio randomizzato, controllato vs placebo, ha riportato un’efficacia del farmaco al dosaggio di 250 mg nel ridurre la velocità di progressione della neuropatia. Nonostante l’efficacia del diflunisal, gli eventi avversi associati ai FANS (in particolare eventi gastrointestinali, renali, cardiaci e legati al sangue) ne limitano l’utilizzo.

Collettivamente, tafamidis e diflunisal hanno dimostrato una capacità di rallentare il quadro neurologico dell’ATTRv, ma i loro benefici sono limitati da un’efficacia variabile in specifiche popolazioni di pazienti e da un aumentato potenziale di eventi avversi (diflunisal).

3. Agenti che favoriscono la rimozione dei depositi di amiloide

Modelli animali hanno dimostrato la capacità dell’antibiotico doxiciclina di destrutturare le fibrille di amiloide facilitandone la rimozione e l’effetto benefico dell’acido taurodesossicolico nel ridurre la tossicità degli aggregati prefibrillari (senza tuttavia effetti sugli aggregati consolidati). L’azione dei due farmaci sembra essere sinergica. Uno studio di fase 2 della durata di 12 mesi ha evidenziato in meno della metà dei pazienti l’assenza di progressione del quadro neurologico associato a un profilo di tossicità accettabile.

4. Agenti di riduzione della proteina transtiretina (silenziamento genico)

Questa classe di farmaci blocca la sintesi della TTR a livello epatico interferendo con il processo di trascrizione. Diverse molecole sono attualmente in corso di studio mentre due di esse, inotersen e patisiran, hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio per il trattamento della FAP. Inotersen e patisiran hanno dimostrato efficacia in pazienti con patologie neurologiche in fase iniziale e tardiva; tuttavia i due farmaci differiscono in termini di formulazione, dosaggio, requisiti di premedicazione e monitoraggio della sicurezza.

4.1. Inotersen

Inotersen è un oligonucleotide antisenso ovvero una specifica, breve sequenza di nucleotidi a singolo filamento complementare a una sequenza di mRNA della TTR che, legandosi al substrato, determina la sua degradazione tramite attivazione dell’enzima RNaseH1. Esso impedisce quindi la traduzione sia della TTR mutata sia di quella wild type riducendo, come dimostrato da studi preclinici e clinici, i valori di TTR circolante.
Uno studio randomizzato controllato farmaco vs placebo (NEURO-TTR) condotto in pazienti con FAP in diverso stadio ha dimostrato una riduzione sostenuta dei livelli circolanti di TTR del 75-79% nei soggetti trattati con un rallentamento statisticamente significativo della progressione del quadro neurologico rispetto ai soggetti riceventi placebo.

La somministrazione di inotersen, per via sottocutanea una volta alla settimana è approvata negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia di ATTRv e in Europa e Canada per il trattamento della polineuropatia di stadio 1 o 2 in pazienti adulti con ATTRv e recentemente anche in Italia.

Lo studio ha tuttavia evidenziato una maggiore incidenza di eventi avversi nei pazienti trattati con inotersen di maggior rilievo come glomerulonefrite e trombocitopenia. Una riduzione della funzionalità renale è insorta nel 3% dei soggetti trattati mentre il 54% ha presentato nel corso dello studio una riduzione della conta piastrinica, con valori sotto i 25.000 nel 3% dei casi e un caso di decesso per emorragia intracranica conseguente alla trombocitopenia. Un ulteriore evento avverso, sviluppato nel 3% dei pazienti dello studio, è rappresentato dalla glomerulonefrite.

A seguito dell’implementazione del monitoraggio piastrinico e renale del conseguente aggiustamento della dose come da scheda tecnica, le complicanze di questi eventi avversi si sono ridotte drasticamente.

Il beneficio e la tollerabilità di inotersen nel lungo termine sono stati dimostrati nello studio di estensione in aperto, nel quale i pazienti continuano a registrare miglioramenti degli indici di neuropatia e qualità di vita, con effetti più marcati osservati quando il trattamento viene instaurato precocemente.

Tale studio ha documentato un’efficacia prolungata nel rallentare la progressione del quadro neurologico e una possibile stabilizzazione di malattia anche in caso di inizio del trattamento in una fase più tardiva. L’inizio di inotersen nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto placebo ha determinato infatti un rallentamento della progressione della neuropatia con entità tuttavia minore rispetto al gruppo trattato precocemente. Nel loro insieme questi dati confermano l’urgenza di trattare i pazienti il prima possibile.

È importante sottolineare che non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza e non vi sono state prove di un incremento del rischio di trombocitopenia o glomerulonefrite di grado 4 con aumento della durata dell’esposizione a inotersen.

4.2. Patisiran

Patisiran appartiene alla famiglia dei cosiddetti RNA di interferenza. Consiste in un RNA a doppio filamento di piccole dimensioni che, legandosi a una specifica sequenza di mRNA della TTR, è in grado di attivare un enzima chiamato Dicer, che ne provoca la degradazione in piccoli frammenti (siRNA), con conseguente inibizione quasi totale della sintesi della proteina.

Questo meccanismo d’azione ha comportato un’importante “innovazione” nella ricerca medica tanto che nel 2006 è stato riconosciuto il premio Nobel per l’RNA interference e nel 2019 il premio Galeno ad Alnylam per patisiran. Patisiran è approvato negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia dell’ATTRv negli adulti e in Europa per il trattamento dell’ATTRv negli adulti con polineuropatia di stadio 1 o 2. È formulato come un complesso lipidico per garantire un adeguato targeting per il fegato. Ciò comporta tuttavia un incremento dell’immunogeneticità della molecola con conseguente rischio di sviluppo di anticorpi specifici diretti verso il componente lipidico del farmaco, riportati nel 3,6% dei pazienti. Nonostante l’assenza di evidenze di effetti di tali anticorpi sull’efficacia clinica o il profilo di sicurezza, esiste la possibilità che si verifichino reazioni correlate all’infusione.

Uno studio randomizzato controllato farmaco vs placebo (APOLLO) condotto in pazienti con FAP in diverso stadio ha dimostrato un’efficacia statisticamente significativa sul quadro neurologico a 18 mesi rispetto ai soggetti riceventi placebo determinando non solo un rallentamento della progressione ma anche un miglioramento delle scale di valutazione rispetto al basale.

Lo studio ha evidenziato una maggiore incidenza di eventi avversi nei pazienti trattati con patisiran tra i quali l’edema periferico, le infezioni del tratto respiratorio superiore e le reazioni correlate all’infusione. La percentuale di eventi avversi gravi non differiva tra gruppo placebo e gruppo trattati.

Il beneficio e la tollerabilità di patisiran nel lungo termine sono stati riportati nello studio di estensione in aperto ancora in corso. Il trattamento con patisiran fino a 29 mesi ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia nella stabilizzazione della malattia, osservata anche nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto placebo dopo somministrazione di patisiran. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza nello studio di estensione.

5. Terapie emergenti/sperimentali

Diverse terapie sperimentali sono in fase di valutazione per il trattamento dell’amiloidosi da ATTRv. Gli agenti in corso di sperimentazione agiscono sulle diverse tappe già analizzate della cascata amiloidogenica ma sono volti a implementare l’efficacia e/o il profilo di tollerabilità dei farmaci attualmente esistenti.

Diversi nuovi stabilizzatori della TTR sono in fase di studio, tra cui epigallocatechina-3-gallato (EGCG), AG-10 e CHF 5074.

L’EGCG, una catechina del tè verde, ha dimostrato una maggiore capacità di stabilizzazione dei tetrameri TTR con una conseguente riduzione della deposizione di TTR mutata. In un modello murino di amiloidosi ATTRv con coinvolgimento del sistema nervoso periferico, EGCG ha determinato una riduzione significativa della deposizione di TTR nei gangli della radice dorsale e nel nervo sciatico.

AG-10 è uno stabilizzatore cinetico che si lega con alta affinità e cooperatività negativa al tetramero di TTR. Rispetto a tafamidis, in grado di stabilizzare maggiormente la versione mutata della TTR, questo agente sembrerebbe stabilizzare in maniera eguale i tetrameri composti da TTR wild type e mutata. Si attendono i dati derivanti dallo studio randomizzato controllato, attualmente in corso, volto ad analizzare l’efficacia e la tollerabilità di AG-10 vs placebo o tafamidis nei pazienti con neuropatia amiloidotica familiare.

CHF 5074, un derivato dei FANS senza proprietà inibitrici della cicloossigenasi, è un’altra molecola che ha dimostrato la stabilizzazione dei tetrameri della TTR sia wild type che mutata. L’assenza di attività inibitoria sulla cicloossigenasi offre il vantaggio di prevenire effetti collaterali indesiderati associati ai FANS.

Un altro approccio volto a favorire la rimozione della sostanza amiloide in corso di studio è quello basato su anticorpi monoclonali diretti contro la SAP, una glicoproteina plasmatica che stabilizza i depositi di amiloide ritardandone la loro degradazione.

PRX004 è un anticorpo in fase di sperimentazione in fase di valutazione in uno studio di fase 1, in aperto, di dosaggio-escalation.

Infine, stanno emergendo anche agenti di knockdown del gene TTR di seconda generazione. AKCEA-TTR-LRx, un oligonucleotide antisenso sottocutaneo con targeting epatico migliorato con il potenziale per dosi di farmaco meno frequenti, è in fase di pianificazione 3 e vutrisiran, RNA-interference terapeutico a somministrazione sottocutanea di dosi di farmaco meno frequenti, sarà valutato nello studio di fase 3 HELIOS-A.

In conclusione possiamo affermare che fino a poco tempo fa c’erano poche opzioni di trattamento per i pazienti con ATTRv. Recenti risultati di studi clinici per tafamidis, inotersen e patisiran rappresentano pertanto un progresso significativo nel campo dell’amiloidosi. I meccanismi d’azione unici di inotersen e patisiran superano molti limiti delle precedenti terapie per i pazienti con ATTRv. Entrambi gli agenti sono infatti efficaci nei pazienti con malattia in fase iniziale e tardiva e migliorano, arrestano o rallentano la progressione della neuropatia. In assenza di studi testa a testa e con tutti i limiti dei confronti indiretti un lavoro recente suggerisce che patisiran potrebbe avere un miglior effetto sulla neuropatia e sulla qualità della vita rispetto a inotersen. Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per determinare il trattamento ottimale per un dato paziente con ATTR. È possibile che la terapia di silenziamento genico in combinazione con la terapia stabilizzante il TTR o un agente che rimuova la deposizione di fibrilla possa essere utile. Con l’aumentare delle prove aggiuntive per le terapie attuali ed emergenti le prospettive per i pazienti con ATTR stanno diventando più promettenti, offrendo la speranza tanto necessaria per una malattia debilitante e pericolosa per la vita.

TOSCANA MEDICA - Qual è il percorso del paziente affetto da polineuropatia amiloide familiare da transtiretina in Regione Toscana?

Gabriele SicilianoSICILIANO - Nella nostra Regione, nel campo delle malattie rare, esiste un’ormai consolidata rete di strutture ospedaliere che fanno capo al Sistema Sanitario Regionale e che negli anni hanno mirato a sviluppare interazioni operative con il fine di migliorare percorsi diagnostici e terapeutici in tali patologie.

In una cornice di questo tipo l’esempio dell’amiloidosi, in particolare la FAP, non rappresenta certo l’unico caso di patologia che necessita di una attività integrata tra Centri. L’integrazione a livello regionale di competenze ed esperienze significative si è negli anni concretizzata in numerose iniziative a riguardo che vedono, anche nell’ambito di malattie neurologiche e neuromuscolari, un sempre più crescente impegno di tale rete collaborativa. Esempi di attività svolta in tal senso sono rappresentati dai PDTA, documenti programmatici condivisi anche con le Associazioni dei pazienti, già licenziati, come per esempio le linee di indirizzo clinico-organizzative per la sclerosi laterale amiotrofica, o in corso di formalizzazione, come ad esempio i PDTA regionali relativi a distrofie muscolari di Duchenne e Becker, atrofia muscolare spinale e malattia di Pompe.

La costruzione di un’interconnessione funzionale tra le varie strutture operative interessate è importante nell’assicurare, con i dovuti livelli di competenze riconducibili alle diverse tipologie delle strutture coinvolte, interventi che facilitino e accelerino la diagnosi, assicurino scelte terapeutiche e coordinino la presa in carico del paziente. Il contributo delle diverse strutture coinvolte è stratificato sulla base del differente ruolo istituzionale che ciascuna di essa ricopre, laddove le aziende ospedaliero-universitarie di riferimento possono rappresentare lo snodo principale in considerazione degli aspetti di elevata complessità che procedure diagnostiche e interventi terapeutici implicano in queste malattie. In tali realtà si concentrano competenze professionali che, sulla base di strumentazioni, attrezzature e organizzazione di risorse umane dedicate, rendono possibili i necessari interventi in grado di rispondere nella maniera migliore alle istanze implicite alla presa in carico delle malattie rare. Nondimeno, la finalizzazione dell’intervento assistenziale integrato si realizza anche attraverso il fondamentale coinvolgimento delle strutture territoriali tra i cui ruoli ricade un primo livello di allerta ed esplorazione di condizioni a rischio per queste malattie.

In Toscana esistono tre Centri di riferimento, corrispondenti alle aziende ospedaliero-universitarie di Pisa, Firenze e Siena, per la diagnosi e la cura della FAP-ATTRv, oltre che di altre numerose malattie rare.

Una corretta gestione dei pazienti affetti da FAP, dalla diagnosi alla terapia, è prima di tutto basata sulla padronanza degli elementi discriminanti la patologia stessa e sulla consapevolezza che tali elementi devono essere alla base di una corretta, diretta ed esaustiva condivisione culturale. Ciò è in grado di evitare il processo di dispersione dei casi che possono non arrivare mai a una corretta diagnosi o possono arrivarci solo dopo percorsi molto lunghi e farraginosi. Al momento non esiste un percorso ufficialmente codificato.

Spesso i pazienti si rivolgono al medico curante nel contesto di un iter diagnostico che, pur correttamente intrapreso, si interrompe per vari motivi, primo fra tutti la non facile accessibilità dei test discriminanti di patologia. Altre volte i pazienti, per propria iniziativa, si rivolgono direttamente allo specialista, condizione che può essere alla base di una non funzionale interazione tra le diverse figure sanitarie coinvolte nella presa in carico della malattia. Da qui la necessità di un coordinamento in ambito specialistico tra i tre Centri di riferimento della Regione che, interagendo tra loro, possono rappresentare dei punti cardine di un sistema operativo condiviso, aperto anche alle realtà distrettuali neurologiche ospedaliere, ai neurologi operanti sul territorio e ai medici di base. Lo scopo è realizzare un sistema operativo in cui ognuno apporti le proprie specifiche competenze creando un modello di appropriatezza di diagnosi e cura che porti a un’ottimizzazione dei risultati con guadagno sia per la salute dei pazienti che per la gestione di risorse sanitarie. In Toscana esiste già, in un ambito più generale di terapie delle malattie neuromuscolari, un progetto di operatività condivisa nato nel 2017 che integra le esperienze in campo clinico e di ricerca dei Centri universitari riconosciuti come riferimento (Pisa, Firenze, Siena) e i Centri territoriali ospedalieri che si occupano appunto di tali malattie: INSTANT – INtegrated System in Tuscany for Approaching Neuromuscular Treatments). INSTANT rappresenta una piattaforma interattiva che raggruppa competenze regionali al riguardo, favorendo algoritmi operativi condivisi e basati sulla complementarietà tra i Centri specialistici di riferimento corrispondenti alle AOU e i Centri ospedalieri di territorio. Da tale sinergia scaturisce la partecipazione attiva ai processi di diagnosi e cura, demandando ai poli principali la richiesta di una risposta più complessa e il coordinamento di attività scientifiche correlate.

Federico PerfettoPERFETTO - Una volta posto il sospetto diagnostico di possibile polineuropatia amiloide familiare da transtiretina occorre procedere alla sua conferma diagnostica. In Toscana esiste ormai da circa 20 anni il Centro di Riferimento Regionale per lo studio e cura delle amiloidosi sistemiche che ha sede a Careggi e offre consulenze non solo all’interno della AOU ma a tutta la Regione anche per tramite di un Ambulatorio dedicato e facilmente accessibile ai medici di Medicina Generale e ai vari specialisti del territorio o ospedalieri. Il Centro, tra l’altro, è in grado di effettuare biopsie mirate (del grasso periombelicale, delle ghiandole salivari, endomiocardiche ecc.) necessarie per la dimostrazione della sostanza amiloide nell’organismo; può effettuare la colorazione e lettura di preparati bioptici eseguiti in altri Centri, è in grado di eseguire il test genetico necessario alla conferma della presenza di mutazioni amiloidogeniche (di tutte le forme di amiloidosi eredofamiliari oltre alla ATTR) e di eseguire la conseguente consulenza genetica del paziente con presa in carico della famiglia. Al Centro afferiscono vari specialisti (internisti, neurologi, cardiologi, nefrologi, medici nucleari, anatomopatologi, laboratoristi, genetisti) in grado di confermare il sospetto diagnostico, quantificare il danno d’organo escludendo o evidenziando un possibile danno cardiaco, individuare la mutazione sottostante, se possibile iniziare la terapia specifica più idonea da associare alla terapia di supporto neurologica, cardiologica, nutrizionale e infine discutere con il paziente le implicazioni familiari.

Cecilia BerniBERNI - Come adesso ricordato, esistono sul nostro territorio competenze ed esperienze significative, tracciate anche dal Registro Toscano Malattie Rare.

Tali esperienze potranno essere maggiormente strutturate e condivise attraverso il PDTA regionale per l’amiloidosi che rientra tra i prossimi PDTA in programma nell’ambito del progetto regionale PDTA ∗.


Si ringrazia Alnylam Italia per aver contribuito alla realizzazione dell’elaborato

Gli autori Cecilia Berni, Fabio Giannini e Saffi Giustini hanno dichiarato di non avere relazioni di tipo economico o personale che possano influenzare le proprie dichiarazioni.

Hanno inoltre dichiarato di aver ricevuto speaker onorari dalle seguenti Aziende: Alessandro Barilaro - Alnylam; Federico Perfetto - Pfizer, Alnylam Pharmaceuticals e Akcea; Gabriele Siciliano - Alnylam, Biogen, Sanofi, Sparks, Roche.