Epatocarcinoma: approccio multidisciplinare e novità di cura

a cura di Simone Pancani

 

Gianni Amunni2

Gianni Amunni

Oncologo, Direttore generale dell’Istituto per lo Studio, la Prevenzione e la Rete Oncologica (ISPRO), coordinatore della Rete Oncologica della Toscana  

 

Lorenzo Antonuzzo

Lorenzo Antonuzzo

Professore associato dell’Università degli Studi di Firenze, Direttore della SOD Oncologia Medica dell’AOU Careggi, Firenze

 

Roberto Banfi

Roberto Banfi

Farmacista, membro del Comitato prezzi e rimborso di AIFA e del Comitato Etico di Area Vasta Centro

 

Maurizia Brunetto

Maurizia Brunetto

Professore straordinario di Medicina Interna dell’Università degli Studi di Pisa, Direttore dell’UO di Epatologia e del DAI delle Specialità Mediche dell’Azienda Ospedaliera Pisana

 

Lisa La Villa

Lisa La Villa

Medico di Medicina Generale, tutor in Medicina Generale e specialista in Gastroenterologia

 

Fabio Marra

Fabio Marra

Professore ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze, Direttore dell’UO di Medicina Interna ed Epatologia, AOU Careggi, Firenze

Teresita Mazzei

Teresita Mazzei

Professore ordinario Farmacologia f.r. Università degli Studi di Firenze

 

 

 

TOSCANA MEDICA - Quali sono il ruolo e l’importanza dell’epatocarcinoma all’interno della patologia epatica e quale è la sua epidemiologia in Toscana?

Gianni Amunni2AMUNNI - Si tratta di un tumore che riguarda circa il 3% della patologia oncologica, caratterizzato da un’incidenza quasi doppia nel sesso maschile rispetto al femminile e dalla presenza nell’anamnesi di fattori peculiari quali una patologia virale epatica, l’abuso di alcol e alcune forme di steatosi non alcolica. Si riscontra in percentuali rilevanti nella popolazione anziana a causa della sua lunga storia clinica e in Toscana registra percentuali di incidenza ogni centomila abitanti del 19,6 negli uomini e del 7,5 nelle donne. La sua incidenza maggiore si riscontra nel territorio dell’Area Vasta Nord-Ovest che, tra l’altro, è anche quella che a oggi registra la minore riduzione di casi rispetto alle Aree Vaste Centro e Sud-Est.

Roberto BanfiBANFI - Anche se le cose possono certamente essere migliorate, bisogna però riconoscere che la situazione in questo campo in Regione Toscana non è poi così “drammatica”, potendo contare su una delibera regionale dedicata ai percorsi HCV e su una rete di specialisti, medici di medicina generale e gruppi di lavoro multidisciplinari che si occupano di questa popolazione di pazienti e delle patologie correlate.

Maurizia BrunettoBRUNETTO - In oltre il 90% dei casi l’epatocarcinoma compare in soggetti cirrotici e fino al 98% dei casi in pazienti con epatopatia cronica. Questo significa che l’eliminazione della causa del danno epatico cronico in fase pre-cirrotica rappresenta un’azione preventiva estremamente importante nei confronti della successiva eventuale comparsa della neoplasia. Grazie alla disponibilità di farmaci estremamente efficaci, le epatiti virali rappresentano un settore nel quale tale azione preventiva può essere posta in atto con successo. Ecco quindi la necessità di identificare e trattare tempestivamente tutti i pazienti con epatite C, come previsto dalla delibera regionale n. 397 dell’aprile 2018, per evitare di continuare a vedere, come invece purtroppo accade ancora oggi, pazienti con malattia da HCV in fase anche molto avanzata. Prevenire significa quindi evitare il progredire della malattia di fegato verso la cirrosi oppure, quando questa si sia già sviluppata, ridurre comunque il rischio di comparsa della neoplasia.Un altro punto importante da sottolineare deriva dal fatto che conoscendo le condizioni predisponenti lo sviluppo del tumore è possibile porre in atto una sorveglianza attiva dei pazienti con malattia cronica attiva di fegato. Quest’ultima si basa sull’effettuazione di ecografie periodiche ripetute ogni sei mesi. La diagnosi della neoplasia in fase precoce permette un intervento più radicale, mentre lo spegnimento della malattia di fegato (ad esempio grazie all’eradicazione dell’epatite C) riduce le limitazioni dell’intervento terapeutico per la cura contro il tumore che potrebbero derivare dalla persistenza di un’epatopatia attiva, che per altro può favorire la ricorrenza della neoplasia dopo una prima asportazione.

Fabio MarraMARRA - Sulla scorta delle osservazioni fatte in precedenza dal professor Amunni ricordo che in tempi recenti il quadro epatologico associato ad un epatocarcinoma è cambiato con il sempre maggiore riscontro di steatosi non alcolica rispetto alle infezioni virali nettamente prevalenti fino a 10-15 anni fa, con evidenti conseguenze sull’approccio di cura di queste condizioni. Da sottolineare inoltre il fatto, oggettivamente piuttosto inquietante, che a fronte del 25-30% della popolazione generale adulta che presenta steatosi del fegato, una quota parte arriva a sviluppare la neoplasia anche in assenza di cirrosi. In alcuni studi è stato infatti riportato che fino al 50-55% dei pazienti con epatocarcinoma non erano cirrotici. Purtroppo a oggi intercettare quanto prima questi soggetti con opportune attività di sorveglianza clinica ed epidemiologica appare assai difficile a causa della mancanza di protocolli specifici.

Teresita MazzeiMAZZEI - Come sintesi di molto di quanto detto fino a ora si può dire che il carcinoma epatocellulare è un tumore ipervascolarizzato con una angiogenesi aberrante sostenuta da fattori di crescita quale quello per l’endotelio vascolare (VEGF) che contribuiscono fortemente sia alla crescita tumorale che al suo potenziale metastatico.

TOSCANA MEDICA - Alla luce di quanto detto fino a ora la prevenzione dell’epatocarcinoma può essere considerata “facile”?

Gianni Amunni2AMUNNI - Penso che si possa opportunamente rispondere alla domanda considerando due ordini di fattori. Il primo: è necessario lavorare molto nel campo della prevenzione primaria, identificando i corretti stili di vita e di alimentazione da seguire la cui inosservanza nella genesi di quadri patologici a loro volta propedeutici alla neoplasia di fegato è ormai ben conosciuta. Il secondo: identificare quanto prima, oltre a quelli ora ricordati, anche i soggetti affetti da patologie non oncologiche che però potrebbero evolvere fino alla comparsa dell’epatocarcinoma. Tutto questo porta l’attenzione sulla grande importanza delle attività preventive condotte a livello territoriale nell’ottica di fare arrivare all’ambito specialistico ospedaliero i soggetti che ne abbiano reale necessità.

Maurizia BrunettoBRUNETTO - Anche secondo me è importante porre attenzione alla crescita dei casi di epatopatia con componente metabolica, ricordando che questa può essere presente, come co-fattore, anche nei soggetti con pregressa infezione virale. Spesso vediamo pazienti che, curati dall’infezione da HCV, mantengono una malattia di fegato metabolica (perché sovrappeso, diabetici, dislipidemici), che soprattutto in presenza di una fibrosi in fase avanzata costituisce un elevato fattore di rischio per lo sviluppo di HCC. Il messaggio che dobbiamo trarre da queste considerazioni è che il soggetto HCV guarito, se con fibrosi epatica severa/cirrosi non deve essere “abbandonato” né a livello territoriale né specialistico per l’elevata probabilità che possa sviluppare un epatocarcinoma. Un altro elemento importante è che la sorveglianza ecografica semestrale del paziente cirrotico dovrebbe essere eseguita da un professionista con specifiche competenze nello studio del fegato, per garantire l’accuratezza diagnostica necessaria a non mancare l’identificazione della lesione precoce.

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Fabio MarraMARRA - Penso si possa affermare, a riassumere quanto detto finora, che almeno teoricamente la prevenzione e la sorveglianza clinica dell’epatocarcinoma nel paziente cirrotico non dovrebbero essere poi così difficili, soprattutto se la questione difficile viene affrontata nella maniera corretta in primo luogo a livello del territorio, poi a livello specialistico e nell’ottica della condivisione delle conoscenze tra tutti i professionisti.

TOSCANA MEDICA - Dottoressa La Villa, quale è la sua esperienza di medico di medicina generale alle prese con queste situazioni?

Lisa La VillaLA VILLA - Come tutti ben sappiamo, la pandemia in questi ultimi mesi ha allontanato in maniera significativa un gran numero di pazienti con patologie croniche dagli studi dei medici di base e questo si è verificato anche per i casi con patologia epatica che invece avrebbero richiesto il proseguimento dei controlli nel tempo. Ovviamente anche io concordo sulla necessità imprescindibile del follow-up mirato di cui abbiamo parlato, ma la richiesta di inserire una motivazione prescrittiva in certi casi complica la nostra attività. Fatta salva l’importanza della valutazione periodica dei valori delle transaminasi in un paziente affetto ad esempio da steatosi o cirrosi epatica, per avere queste informazioni il medico di famiglia deve compilare una richiesta motivata, altrimenti l’esame finisce in fascia C e quindi a carico totale del paziente. In questa situazione è ovvio che il professionista possa avere qualche perplessità dovendo richiedere uno studio laboratoristico più approfondito della funzionalità del fegato, un’ecografia oppure addirittura accertamenti di livello più avanzato.
Inoltre non bisogna poi dimenticare che i tempi attuali di prenotazione tramite CUP per la diagnostica e per le consulenze specialistiche epato-gastroenterologiche non aiutano certamente!

Fabio MarraMARRA - Anche nel campo della patologia epatica il rapporto continuo e partecipato tra medicina di base e specialisti rappresenta un momento di fondamentale importanza per la migliore gestione condivisa di questi pazienti. Nonostante molto si sia fatto per creare momenti e occasioni di comunicazione tra professionisti, purtroppo bisogna riconoscere che ancora assai spesso i contatti vengono stabiliti sulla base di rapporti e conoscenze interpersonali tra colleghi. In questa situazione di fondo lo specialista poi può trovarsi a dover a fare in prima persona una sorta di triage per decidere quali pazienti vedere prima di altri: è ovvio che un’ipertransaminasemia datante mesi avrà una priorità minore rispetto a un quadro ecografico fortemente sospetto per neoplasia di fegato.

Gianni Amunni2AMUNNI - Alcune considerazioni partendo dagli interventi precedenti. È assolutamente necessario fare un salto di qualità nell’organizzazione di differenti percorsi di diagnosi e cura, valorizzando al massimo appunto il percorso rispetto alla singola prestazione in esso contenuta e l’Oncologia ben si presta alla creazione di PDTA ben congegnati e altrettanto ben realizzati.

È necessario poi abbattere il muro che divide l’ospedale dal territorio, in considerazione del fatto che il percorso di diagnosi e cura dei pazienti è molto spesso fatto di brevi ricoveri caratterizzati da elevati bisogni assistenziali e di lunghe permanenze a domicilio in carico per lo più ai medici di medicina generale. Ebbene, bisogna che tutti gli operatori abbiano ben chiaro il concetto che in questo scenario complesso la regia non può che essere una sola e che tutti rispondono a scelte di diagnosi e cura declinate tuttavia su setting assistenziali diversi, alcuni basati in ospedale e altri gestiti invece sul territorio. Senza poi dimenticare che alcuni passaggi dei percorsi correttamente strutturati possono finire per condizionare la prognosi più dei farmaci e delle singole prestazioni.

Anche nel caso della patologia tumorale del fegato, una volta affrontate le questioni della prevenzione e della diagnosi si arriva a parlare di terapia e ormai sappiamo che la prognosi di questi pazienti cambia in maniera sostanziale a seconda che vengano seguiti da un singolo medico oppure da gruppi multidisciplinari comprendenti chirurghi, oncologi, patologi, radioterapisti, esperti di terapie locoregionali e via discorrendo. Si tratta spesso di malati con la necessità di prestazioni di cura di nicchia che possono essere assicurate solamente in centri che affrontano annualmente casistiche importanti, come nel caso dell’approccio chirurgico alla malattia. Per questo la regia di cui parlavo prima deve essere in grado sia di canalizzare i pazienti verso i centri più appropriati che di gestirli a livello del territorio, dopo avere organizzato a ogni livello adeguate azioni di screening e prevenzione. Realizzare un PDTA come sta in questo periodo accadendo in Toscana per quanto riguarda i tumori del tratto gastrointestinale superiore (compreso quindi l’epatocarcinoma) non vuole dire operare solamente uno sterile esercizio di scienza ma creare occasioni di approfondimento, condivisione e discussione tra tutti i professionisti a vario titolo impegnati nella cura di questi malati.

Lorenzo AntonuzzoANTONUZZO - Anche secondo la mia esperienza è molto importante cercare di avvicinare quanto più possibile il territorio all’ospedale e viceversa, creando canali di comunicazione ad hoc tra questi due setting assistenziali nel tentativo auspicato di far passare ai pazienti quanto più tempo possibile nel primo e tanto meno nel secondo.

L’informatica certamente può fornire un aiuto assai significativo, come dimostra ad esempio l’esperienza di Careggi, dove attraverso la cartella elettronica gestita dalla piattaforma ArchiMed i medici di famiglia, in presenza di adeguato consenso informato, possono accedere ai dati raccolti durante il ricovero del proprio paziente in ospedale e confrontarsi direttamente con i colleghi che l’hanno in carico. Adesso si tenta di estendere questa modalità di comunicazione tra medici anche all’interno dei GOM (Gruppi Oncologici Multidisciplinari) per consentire al medico curante di rapportarsi velocemente con tutta l’équipe multispecialistica che sta seguendo un suo paziente oncologico. Questa modalità, oltre a facilitare moltissimo la comunicazione tra medici, potrebbe risultare utile anche per ridurre il carico di esami e riscontri diagnostici limitandosi soltanto a quelli concordati tra tutti i membri del team di cura.

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Maurizia BrunettoBRUNETTO - Fatta salva la necessità assoluta di comunicazione tra ospedale e territorio, credo che un momento da valorizzare per la gestione dei pazienti epatopatici sia quello del potenziamento di percorsi ambulatoriali, in regime di Day Hospital/Day Service, dedicati a questi pazienti e personalizzati in base agli specifici fattori di rischio, come del resto avviene in molte realtà ospedaliere della nostra Regione. La telemedicina può diventare a questo livello un utile strumento in grado di favorire il processo di comunicazione tra professionisti, grazie ad esempio ai teleconsulti con i medici di base o alle visite collegiali urgenti via web che potrebbero essere l’anticamera di una futura presa in carico condivisa e realmente partecipata.

TOSCANA MEDICA - Un Piano Diagnostico Terapeutico Assistenziale riservato all’epatocarcinoma potrebbe aiutare nella sua gestione complessiva visto, tra l’altro, che in Toscana si sta adesso lavorando alla stesura di uno dedicato ai tumori dell’apparato digerente superiore?

Roberto BanfiBANFI - I PDTA rappresentano de-gli “oggetti del desiderio” cercati e richiesti da tutti, medici, pazienti e industria. Il rischio che oggi stiamo però correndo è trovarsi a creare dei bellissimi documenti, aggiornati e articolatissimi, che però ben difficilmente sono in grado di avere applicazione concreta nella pratica di tutti i giorni. Capisco bene che il medico di famiglia senta la necessità di avere un PDTA per la sclerosi multipla o la fibrosi polmonare idiopatica, però molte volte, come veniva ricordato prima, la gestione pratica di una determinata malattia si svolge in gran parte sulle conoscenze personali tra i vari professionisti.

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Certo un PDTA ben fatto riduce di molto il fenomeno prima citato dal professor Amunni, cioè quello di indirizzare il percorso di un paziente e del suo medico esclusivamente verso il farmaco, senza considerare in un’ottica globale tutto quello che invece esiste intorno e dentro a questo percorso, dal punto di vista assistenziale, terapeutico e sociale.

TOSCANA MEDICA - Parliamo di terapia dell’epatocarcinoma: una volta raggiunta la diagnosi quali sono gli step di cura?

Fabio MarraMARRA - Prima di tutto bisogna ricordare che, a differenza di neoplasie di altri distretti, in moltissimi casi questi pazienti hanno due malattie in contemporanea: un’epatopatia cronica spesso avanzata e il tumore vero e proprio.
In linea di massima possiamo dire che il ventaglio delle opzioni terapeutiche è oggi molto ampio, partendo dalle opzioni che comprendono tecniche ablative loco regionali (termoablazione, ablazione a microonde, chemioembolizzazione, radioembolizzazione) e altre di chirurgia tradizionale fino ad arrivare al trapianto d’organo.

In molti casi diversi approcci di cura sono proponibili e a questo punto entra in gioco il gruppo multidisciplinare che individuerà e proporrà al paziente la migliore soluzione per la sua situazione. Ovviamente la stadiazione della malattia è molto importante per qualsiasi approccio si voglia proporre. Fino a poco tempo fa era molto usato uno schema di stadiazione proposto dai colleghi di Barcellona che assegnava in maniera molto rigida una determinata terapia a un determinato livello di malattia. Più modernamente questa impostazione è stata superata e oggi assistiamo a una notevole flessibilità nella cura dell’epatocarcinoma sfruttando le varie competenze che si ritrovano all’interno dei GOM, per cui, ad esempio, un paziente che non può essere in un primo tempo trapiantato per eccessivo carico di malattia, lo può diventare in seguito dopo essere stato sottoposto ad altre opzioni di cura.

Maurizia BrunettoBRUNETTO - Le varie opzioni terapeutiche sono condizionate dal numero, dalle dimensioni e dalla localizzazione delle lesioni tumorali, in pratica dal carico di malattia che può e direi deve guidare la scelta terapeutica. In linea di massima, l’epatologo vede i pazienti in una fase più precoce di malattia, perché segue i pazienti in sorveglianza ecografica, al contrario l’oncologo spesso ha riferito il paziente con situazioni molto più avanzate. Ogni specialista che partecipa al GOM vi contribuisce quindi con il proprio approccio personale basato sull’esperienza e sulla specifica competenza professionale. Il valore aggiunto del GOM deriva proprio dalla possibilità di avvalersi del contributo multidisciplinare nella discussione del singolo caso clinico.

Lorenzo AntonuzzoANTONUZZO - Nei GOM inoltre si realizza un altro momento di fondamentale importanza nella gestione dei pazienti con malattia neoplastica, cioè la ridiscussione del caso dopo l’esecuzione di una determinata terapia e la successiva strategia da seguire proprio alla luce dei risultati ottenuti in precedenza.

 

Gianni Amunni2AMUNNI - La creazione dei GOM ha rappresentato una pietra miliare nell’evoluzione della moderna Oncologia e dei suoi schemi organizzativi e gestionali. Vorrei sottolineare a questo proposito due punti. Il primo è che l’attività dei componenti del gruppo deve essere contestuale e non organizzata in modo che i singoli specialisti vengano coinvolti cronologicamente uno dopo l’altro. Il secondo si riferisce al fatto che qualsiasi valutazione multispecialistica deve essere fatta a momenti ben precisi del percorso di diagnosi e cura, in particolare prima di prendere qualsiasi decisione medica, chirurgica o di radiologia interventistica, dopo il trattamento primario (che se condotto in ambito chirurgico ci ha permesso di ottenere la tipizzazione molecolare del tumore) e al momento dell’eventuale ripresa della malattia.

Questi concetti che a noi oggi sembrano tutto sommato abbastanza ovvi in realtà hanno avuto bisogno in passato di lunghe e accese discussioni e di precise valutazioni concettuali prima di esseri accettati e condivisi da tutti professionisti dei GOM.

TOSCANA MEDICA - Approfondendo la questione della terapia, recenti acquisizioni hanno dimostrato che le percentuali di sopravvivenza dei pazienti con epatocarcinoma in fase avanzata e non più operabili possono essere aumentate con un approccio immunoterapico. Di cosa si tratta?

Lorenzo AntonuzzoANTONUZZO - Fino a una quindicina di anni fa l’epatocarcinoma era una malattia sostanzialmente “orfana” dal punto di vista delle possibilità di cura a causa della sua elevata resistenza nei confronti dei trattamenti chemioterapici sistemici. Qualche successo era stato in seguito raggiunto dall’introduzione dei primi farmaci tirosinchinasi inibitori, anche se non bisogna dimenticare che gli studi registrativi li confrontavano con il placebo proprio perché all’epoca non erano disponibili alternative di una qualche efficacia.

Le cose sono cambiate con il tempo e possiamo oggi disporre di trattamenti di prima, seconda e anche terza linea.
Recentemente vantaggi assai significativi sono stati riportati con l’impiego della combinazione di due anticorpi monoclonali: atezolizumab, con azione immunoterapica inibitore del recettore PD-L1 e bevacizumab, dotato invece di azione antiangiogenetica.

Più in dettaglio, atezolizumab esplica la propria attività legandosi selettivamente al ligando 1 del recettore di morte cellulare programmata (Program Death - Ligand 1, PD-L1) e inibendo il segnale immunosoppressivo derivato dall’interazione di PD-L1 con i recettori Pd-1 e B7.1 situati rispettivamente sui linfociti T attivati e sulle cellule che presentano l’antigene.

Bevacizumab è invece un anticorpo monoclonale che si lega al VEGF (Vascular Endothelial Growing Factor, fattore di crescita dell’endotelio) ostacolando la formazione e proliferazione di nuovi vasi sanguigni nella massa tumorale e in questo modo rallentandone modo la crescita e la diffusione.

La ricerca ha messo a confronto questa associazione con lo standard di riferimento, sorafenib (inibitore della tirosinchinasi), dimostrando un vantaggio di efficacia importante soprattutto per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia e le percentuali di sopravvivenza.

La combinazione atezolizumab/bevacizumab, che ha garantito in alcuni casi addirittura la scomparsa della malattia con evidenti benefici per i pazienti, rappresenta pertanto uno strumento di grande interesse terapeutico il cui impiego, una volta approvato in Italia, potrà certamente diventare lo standard di cura per l’epatocarcinoma.

Teresita MazzeiMAZZEI - La ricerca di farmaci sistemici attivi in questo tipo di tumore ha riguardato principalmente molecole con bersagli molecolari comprendenti la via del segnale VEGF quali gli inibitori di tirosinchinasi: il primo a ottenere l’approvazione all’uso clinico nel nel 2008 da parte dell’FDA è stato sorafenib, un inibitore di più chinasi cellulari tumorali.

Focus 4 opinioni a confronto

Il suo meccanismo d’azione vede come principale bersaglio il recettore per il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), ma anche quello per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) insieme alla proteina BRAF. Purtroppo questo farmaco provoca un ampio spettro di effetti collaterali (diarrea, eritrodistesie palmo-plantari, emorragie, astenia profonda) a fronte di una limitata efficacia che consiste nell’aumento di sopravvivenza di soli tre mesi rispetto al placebo. Altri due inibitori di tirosinchinasi si sono aggiunti alle possibilità terapeutiche dieci anni dopo (2018) apportando comunque scarsi vantaggi dal punto di vista dell’efficacia, della tossicità e della qualità di vita dei pazienti.

Fabio MarraMARRA - Credo che l’associazione atezolizumab/bevacizumab rappresenti davvero un punto di svolta nella cura dell’epatocarcinoma anche se la sua indicazione dovrà essere attentamente valutata. Per fare un esempio, i pazienti con problemi di coagulazione oppure con varici esofagee a rischio emorragico potrebbero non essere candidabili a ricevere bevacizumab a causa del rischio emorragico connesso al suo impiego. Alcuni studi recenti sembrano inoltre dimostrare che pazienti con epatocarcinoma ed epatopatia cronica su base dismetabolica rispondano meno a questa terapia rispetto ai malati con patologia di origine virale. Bisogna però riconoscere che in alcuni casi questa nuova modalità di cura potrebbe agire facendo regredire un quadro di malattia in fase avanzata ormai inoperabile verso stadi invece aggredibili con la terapia chirurgica. Alla luce di queste considerazioni ancora una volta appaiono indispensabili la collaborazione e il confronto tra specialisti all’interno dei GOM per identificare i pazienti e scegliere per ogni singolo caso le migliori opzioni di cura.

Teresita MazzeiMAZZEI - L’avvento della chemio-immunoterapia e in particolare degli anticorpi monoclonali inibitori del checkpoint immunitario ha realmente costituito una tappa basilare nella terapia di molti tumori: questi farmaci riescono infatti a sbloccare l’immunità antitumorale che in molti tipi di neoplasie è soppressa dal legame fra la proteina PD-L1 e il recettore PD-1, proteine che si trovano sulla membrana dei linfociti T tumorali, inibendone la crescita e la funzionalità. In particolare l’efficacia dell’associazione fra atezolizumab e bevacizumab è stata dimostrata attraverso uno studio clinico controllato che riporta un significativo aumento sia delle risposte obiettive che della sopravvivenza globale rispetto a sorafenib, diventando il trattamento di prima scelta in questo tipo di tumore.

Gianni Amunni2AMUNNI - Voglio anche io sottolineare che l’associazione atezolizumab/bevacizumab rappresenta davvero la prima novità di rilievo dopo gli anni degli inibitori della tirosinchinasi che, come già detto, venivano in pratica messi a confronto con il “nulla” terapeutico dell’epoca. I dati oggi disponibili dimostrano, oltre alla remissione completa della malattia in alcuni casi, un evidente miglioramento della sopravvivenza e una più lenta evoluzione del decorso clinico con la conseguente necessità di affrontare la questione, oggi sempre più pressante, della cronicizzazione della patologia neoplastica.

Ovviamente questo approccio terapeutico, come qualsiasi altro, dovrà passare dall’asetticità degli studi registrativi all’impatto nel real world dove si trovano situazioni concrete di malati con situazioni cliniche e quadri polipatologici di enorme impegno clinico.

Inoltre una cura come questa che indubbiamente dà adito a grandi speranze non può prescindere dalla personalizzazione delle terapie impiegate nei malati di tumore basate oggi sempre più spesso sulla sua caratterizzazione biomolecolare.
Le cose anche in Oncologia cambiano in tempo reale, basta vedere cosa è diventata oggi la storia del tumore del polmone per rendersene conto: la speranza è che con i nuovi approcci di cura anche l’epatocarcinoma possa essere avviato sulla medesima strada.

Maurizia BrunettoBRUNETTO - La modulazione dell’approccio di cura deve necessariamente tenere conto della situazione sia epatica che extraepatica del paziente nonché delle caratteristiche intrinseche della neoplasia. Poter disporre di biomarcatori, eventualmente utilizzatibili secondo specifici algoritmi decisionali in grado di farci classificare con la maggior precisione possibile i pazienti che dobbiamo trattare, sarebbe di grande utilità per un approccio quanto più personalizzato a ogni singolo caso. Si tratta di un campo ancora in corso di sperimentazione anche se qualche esperienza è già comparsa in Letteratura: è stata ad esempio dimostrata la possibilità di correlare i livelli di un marcatore “semplice” come l’alfafetoproteina con le dimensioni della massa tumorale al basale e durante il trattamento, con la conseguente possibilità di identificare in fase precoce la perdita di risposta alla terapia in atto. L’implementazione di tali nuovi strumenti diagnostici, permettendo un’analisi dinamica della risposta al trattamento, garantirebbe una vera personalizzazione della cura, con la possibilità di cogliere quanto prima il bisogno di effettuare le necessarie variazioni terapeutiche.

Fig 1 opinioni a confronto

TOSCANA MEDICA - In ottica farmacoeconomica l’arrivo di nuovi farmaci rappresenta delle nuove opportunità? Come si può garantire la sostenibilità dei sistemi sanitari?

Roberto BanfiBANFI - Storicamente gli oncologi sono sempre stati molto veloci nel comprendere il valore dei farmaci generici e dei biosimilari anche e soprattutto in presenza di doppiette o triplette di molecole diverse. A questo si deve ovviamente associare l’eventuale presenza del farmaco veramente “nuovo” che all’industria è costato risorse e impegno che devono essere giustamente riconosciuti. Importante a mio parere è il fatto che, come nel caso dell’associazione atezolizumab/bevucizumab, non si arrivi a una sorta di ingabbiamento dell’associazione in una miriade di indicazioni off-label non di natura clinica ma amministrativa.

Gianni Amunni2AMUNNI - Il tema complessivo della sostenibilità del servizio sanitario pubblico ricorre assai frequentemente e in ambito oncologico rappresenta senza dubbio una questione di drammatica importanza. È ovvio che la comparsa sul mercato di nuove molecole, il loro costo, in associazione con la possibilità sempre più frequente di cronicizzazione della malattia neoplastica, non potrà che condurre a un aumento significativo della spesa. Per questo è assolutamente importante distinguere tra innovazione e novità. Innovazione significa parlare di qualcosa che cambia in maniera sostanziale la storia clinica e la prognosi di una determinata malattia e in questo senso la questione del risparmio deve essere considerata nella giusta prospettiva, trattandosi di garantire dei nuovi diritti a un’intera classe di malati.

La novità, che potremmo rappresentare come l’introduzione di un nuovo accessorio in una macchina già da tempo sul mercato, non può invece prescindere da tutte le logiche di mercato legate al risparmio.

Nella fattispecie credo che in Oncologia occorra necessariamente ricorrere ai biosimilari, che sono in grado di garantire risparmi veramente sostanziali. Parimenti bisogna valutare con attenzione, di fronte a due molecole di pari efficacia, il ricorso a quella con il prezzo minore. Il rapporto costo-beneficio che si ricerca in moltissimi campi della nostra vita deve essere necessariamente applicato anche e soprattutto quando si tratta di dover fare scelte che, come quelle sui farmaci, possono richiedere anche impegni economici molto pesanti.

Nella valutazione di questo rapporto non bisogna però dimenticare che entrano in gioco anche altre variabili che, seppure importantissime, non si legano in maniera diretta alla questione puramente economica: è il caso per esempio del giudizio dei malati sulla qualità della propria vita oppure sulla rilevanza del non dovere ricorrere per qualsiasi necessità al ricovero in ospedale.

Un’ultima osservazione legata al ruolo dell’industria, partendo da un’equazione in fondo piuttosto semplice: se l’industria smette di produrre farmaci i medici prima o poi saranno costretti a smettere di curare i malati, però se i servizi sanitari non comprano più i farmaci ai produttori, le industrie falliscono! Per questo da più parti si sostiene la necessità di creare nuovi e virtuosi momenti di reciproca convenienza tra i soggetti prima citati, a vantaggio in primo luogo dei pazienti.
Oggi si parla tanto sia di Oncologia mutazionale che di Molecular Tumor Board. Se un giorno una neoplasia legata, per esempio, a una certa mutazione genetica potesse essere utilmente trattata con un determinato farmaco off-label, medico, paziente e produttore non potrebbero che trovarsi uniti in questa situazione, evitando comunque con attenzione il rischio che a pagare finisca però uno solo dei tre protagonisti.

Sono quindi convinto che, alla luce di tutte queste considerazioni, debba essere fatto un lavoro importante di condivisione tra tutti gli stakeholders, anche per contrastare qualsiasi deriva di tipo mediatico che potrebbe condurre a scelte non troppo felici.

Roberto BanfiBANFI - Partendo dal presupposto che sono perfettamente d’accordo con il professor Amunni, devo dire che in fondo il mercato del farmaco è gestito con regole tutto sommato semplici: l’industria produce e il Servizio Sanitario Nazionale acquista. A oggi chi fa il prezzo è il produttore e l’acquirente “insegue” queste decisioni. Un’innovazione corretta sarebbe ribaltare i termini della questione: il Servizio Sanitario Nazionale indica all’industria quanto, per un determinato prodotto, può/vuole spendere misurando e valutando i costi e i benefici sia terapeutici che sociali per tutta la popolazione assistita.

Gianni Amunni2AMUNNI - La domanda di farmaci avanzata della moderna Oncologia sta aumentando vertiginosamente, anche per la cronicizzazione oggi possibile di molti quadri di malattia e proprio in questo periodo abbiamo la percezione che l’industria in qualche modo stia iniziando a recepire le nuove regole del gioco ricordate adesso dal dottor Banfi.

 

Roberto BanfiBANFI - Non bisogna inoltre dimenticare il cosiddetto uso compassionevole dei farmaci off-label che, adeguatamente monitorato dal Servizio Sanitario Nazionale, permetterebbe, tra l’altro, di raccogliere una grande quantità di dati da poter mettere a disposizione di tutti gli attori del sistema.

 

Gianni Amunni2AMUNNI - La raccolta dei dati provenienti dal mondo reale (vedi quindi l’esempio dell’uso compassionevole dei generici off-label adesso ricordato) è una necessità imprescindibile in qualsiasi campo medico e in particolare in Oncologia: non si possono infatti basare le scelte di farmacoeconomia solo sui risultati degli studi registrativi semplicemente perché si riferiscono a un mondo diverso da quello della pratica clinica quotidiana.

Maurizia BrunettoBRUNETTO - Questa discussione potrebbe essere l’inizio di un nuovo approccio a livello regionale allestendo un data base per la raccolta e la condivisione dei dati provenienti da ogni singolo centro. Condividere i dati e le esperienze potrebbe senza dubbio incrementare le nostre conoscenze tecnico-scientifiche e fornire allo stesso tempo importanti indicazioni di carattere clinico-assistenziale.

Lorenzo AntonuzzoANTONUZZO - La raccolta dei dati provenienti dal real world è particolarmente importante in Oncologia. I clinici hanno infatti bisogno di vedere se i risultati degli studi registrativi di un nuovo farmaco sono realmente riproducibile anche nella realtà quotidiana, impiegati cioè in pazienti per lo più anziani e magari con pesanti polipatologie associate. Senza inoltre dimenticare il momento importante della conoscenza di quello che succede nel tempo dopo che è stato iniziato un ciclo di cura con una novità terapeutica dal profilo di efficacia ancora non compiutamente conosciuto.

Lorenzo Antonuzzo dichiara di aver ricevuto i seguenti finanziamenti o di avere i seguenti contratti in corso, personali o istituzionali, con soggetti pubblici o privati i cui prodotti o servizi sono citati nella discussione: Roche, Astrazeneca, Novartis, Ipsen, Amgen, Lilly, Pfizer, Merck, MSD.

 

Maurizia Brunetto dichiara di aver ricevuto i seguenti finanziamenti o di avere i seguenti contratti in corso, personali o istituzionali, con soggetti pubblici o privati i cui prodotti o servizi sono citati nella discussione: Abbvie, Gilead, Eisai-MSD, Janssen.

Fabio Marra dichiara di aver ricevuto i seguenti finanziamenti o di avere i seguenti contratti in corso, personali o istituzionali, con soggetti pubblici o privati i cui prodotti o servizi sono citati nella discussione: Bayer, Gilead, Novo Nordisk, Abbvie Allergan, Menarini, Intercept, Ipsen, Alfasigma, Merck/Eisai, Astrazeneca.

 

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