Valutazione del ruolo della melanotransferrina nella differente incidenza di metastasi cerebrali di melanoma nell’uomo e nella donna

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Elena AndreucciElena AndreucciLaureata nel 2012 a Firenze in Biotecnologie Mediche e Farmaceutiche (110/110 cum laude), consegue nel 2015 il Dottorato di Ricerca in Biochimica e Biologia Molecolare a Siena. Dal 2016 lavora nel gruppo di ricerca del Prof. Lido Calorini nel Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze, attualmente finanziata da una borsa di studio AIRC per lo studio dell’organotropismo delle metastasi di melanoma

 

Lido CaloriniProfessore Ordinario di Patologia Generale, Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze

Francesca Bianchini, Ricercatore, Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze

Silvia PeppicelliPost-Doc, Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze

Jessica RuzzoliniDottorando di Ricerca, Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze

 

L’Associazione Mogli Medici Italiani (AMMI) ha premiato per il Concorso nazionale di Medicina e Farmacologia di Genere 2019 il progetto della Dott.ssa Elena Andreucci, che, basato sull’aumentata incidenza di metastasi cerebrali di melanoma nell’uomo rispetto alla donna, prevede la valutazione nei due sessi della melanotransferrina (proteina associata allo sviluppo di metastasi cerebrali) nella metastatizzazione del melanoma cutaneo.

 

Parole chiave: melanoma cutaneo, differenza di genere, metastasi cerebrali, melanotransferrina, biopsia liquida

 

Il melanoma cutaneo risulta a oggi uno dei tumori più aggressivi, in quanto, sebbene facilmente curabile mediante escissione chirurgica laddove diagnosticato precocemente, presenta un’elevata nonché precoce tendenza a originare metastasi e a sviluppare resistenza alle terapie convenzionali se diagnosticato in fase più tardiva. Dati di epidemiologia sottolineano il fatto che l’incidenza del melanoma cutaneo negli ultimi 50 anni sta incrementando in modo rapido e costante e che l’Italia rientra fra i Paesi maggiormente colpiti dalla patologia (Figura 1).

Fig 1 cartina Andreucci

In linea con altri tipi tumorali, il melanoma cutaneo presenta una differenziale incidenza nei due sessi, colpendo maggiormente l’uomo rispetto alla donna. Questa differenza di genere è ancora più accentuata quando si restringe il campo alle metastasi cerebrali, che vedono un’incidenza del 65% nell’uomo contro un’incidenza del 35% nella donna. Il melanoma cutaneo infatti, insieme a polmone e mammella, risulta essere uno dei tumori che preferenzialmente metastatizza al cervello, non lasciando aperta alcuna possibilità terapeutica e segnando una condanna a morte praticamente certa per il paziente (prospettiva di vita pari a 3 mesi dalla diagnosi per singola lesione cerebrale).

Dati di letteratura dimostrano che un ruolo fondamentale per lo sviluppo di metastasi cerebrali di melanoma è svolto dalla melanotransferrina. Sono state riportate infatti evidenze scientifiche che correlano la sua espressione non solo con una aumentata trans-migrazione cellulare in vitro attraverso la barriera emato-encefalica, ma anche con una aumentata invasione in modelli murini in vivo a livello di tessuto cerebrale. La melanotransferrina è una proteina di membrana scoperta per la prima volta su cellule di melanoma, che, come suggerisce il nome, rientra nella superfamiglia delle transferrine, anche se il suo ruolo nel trasporto e nel metabolismo del ferro è ancora poco chiaro. Poco espressa in tessuti sani, la melanotransferrina si ritrova maggiormente a livello embrionale e nei tessuti neoplastici. A livello fisiologico svolge importanti funzioni quali l’attivazione del plasminogeno. Nel melanoma risulta essere fondamentale per i processi di tumorigenesi e progressione neoplastica. Il fatto di essere di per sé una transferrina ha fatto ipotizzare che la sua importanza nel melanoma derivasse principalmente dal suo coinvolgimento nel metabolismo del ferro, che risulta fondamentale per lo sviluppo, l’accrescimento e la progressione del tumore. In realtà, è stato dimostrato che la capacità della melanotransferrina di promuovere i processi di invasione tumorale e metastatizzazione a livello cerebrale non dipende da alterazioni nel trasporto e nel metabolismo del ferro, bensì dalla sua capacità di legare il plasminogeno e coadiuvarne l’attivazione. Essa infatti lo renderebbe immediatamente disponibile sulla superficie cellulare agli attivatori del plasminogeno che lo clivano e attivano in plasmina, la vera protagonista direttamente coinvolta nella digestione della barriera ematoencefalica e quindi nella promozione dello sviluppo delle metastasi cerebrali

Date queste osservazioni, lo scopo del progetto è quello di valutare se la maggiore incidenza di metastasi cerebrali nell’uomo rispetto alla donna dipenda da un’aumentata espressione della melanotransferrina. Si propone dunque di osservare se la melanotransferrina venga espressa in maniera differenziale nell’uomo e nella donna e se la sua espressione correli o meno con lo sviluppo di metastasi cerebrali nel paziente. Per fare ciò, lo studio prevede il reclutamento di pazienti con melanoma allo stadio T1, in quanto dati di letteratura riportano che questo rappresenta la porzione di melanomi in cui si osserva la maggior differenza di incidenza di metastasi cerebrali tra uomo e donna. I pazienti verranno valutati per l’espressione della melanotransferrina e monitorati per quanto riguarda in particolar modo lo sviluppo di metastasi cerebrali. Tale valutazione sarà fatta su biopsie solide di melanoma mediante analisi istochimica, laddove siano resi disponibili ai fini di ricerca campioni bioptici non utilizzati ai fini della stadiazione della malattia. Ad affiancare e compensare un’eventuale carenza di biopsia solida, la melanotransferrina sarà valutata, a livello sia proteico che genomico, anche in biopsie liquide, in particolar modo in cellule tumorali circolanti isolate da sangue intero e in vescicole extracellulari purificate da plasma o urine di un egual numero di pazienti uomo e donna. Cellule tumorali circolanti e vescicole extracellulari sono a oggi due strumenti molto utilizzati e studiati nel campo della ricerca oncologica. Le cellule tumorali circolanti rappresentano infatti la sotto-popolazione tumorale più aggressiva, la quale, una volta distaccata dal tumore primitivo, ha oltrepassato la parete dei vasi sanguigni/linfatici ed è entrata in circolo, è sopravvissuta in condizioni potenzialmente ostili, ed è quella che effettivamente origina metastasi in siti secondari distanti. D’altro canto, le vescicole extracellulari svolgono un ruolo fondamentale per lo sviluppo di metastasi e per la preparazione della cosiddetta “nicchia pre-metastatica”, essendo in grado, una volta secrete dalle cellule del tumore primitivo e rilasciate nell’ambiente extracellulare, di entrare nel circolo sanguigno/linfatico e trasportare materiale biologico oncogenico (quale proteine, lipidi, acidi nucleici ecc.), ovvero in grado di trasformare e modificare le cellule del microambiente in cui si trovano per favorire l’arrivo, l’attecchimento e la proliferazione delle cellule che si sono distaccate dal tumore primitivo.

In conclusione, questo progetto di ricerca mira a valutare il potenziale diagnostico-predittivo della melanotransferrina per lo sviluppo delle metastasi cerebrali di melanoma. I risultati ottenuti daranno una chiara indicazione sull’eventuale espressione differenziale della melanotransferrina nell’uomo e nella donna e quindi di una sua eventuale correlazione con l’aumentata incidenza di metastasi cerebrali nell’uomo. La scoperta dei meccanismi coinvolti nella metastatizzazione del melanoma al cervello mediata dalla melanotransferrina potrebbe portare allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la cura e/o prevenzione dei pazienti affetti da metastasi cerebrali, per i quali a oggi ancora non esistono efficaci protocolli clinici.

e.andreucci@unifi.it

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