Gli anticorpi monoclonali anti CGRP: una concreta innovazione per la terapia dell’emicrania

Francesco De Cesaris

 

di Francesco De Cesaris
Internista, Dirigente Medico Centro Cefalee e Farmacologia Clinica AOU Careggi. Master Giornalismo Scientifico Scienze Biomediche UniFi, Master DSC Scuola Sant’Anna Pisa, Past Coordinatore sezione Toscana della Società Italiana Studio Cefalee (SISC), direttore editoriale del Giornale SISC. Autore di pubblicazioni scientifiche, sperimentatore in trial clinici per la terapia delle cefalee primarie

Alberto Chiarugi, Silvia Benemei, Pierangelo Geppetti
Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Firenze. Centro Cefalee e Farmacologia Clinica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi

L’emicrania colpisce il 14-16% della popolazione adulta dei Paesi occidentali ed è la prima causa al mondo di disabilità sotto i 50 anni di età. Per la profilassi di questa forma di cefalea primaria, accanto a farmaci tradizionali quali betabloccanti, antiepilettici, antidepressivi, calcioantagonisti e tossina botulinica, sono stati recentemente sviluppati quattro anticorpi monoclonali diretti contro l’azione del CGRP, uno dei principali mediatori dell’infiammazione neurogenica alla base della patogenesi dell’emicrania. L’efficacia di questo innovativo approccio biologico, ampiamente supportata da numerosi studi clinici, potrà cambiare il panorama della terapia antiemicranica del prossimo futuro.

 

Parole chiave:
emicrania episodica, emicrania cronica, Calcitonin Gene Related Peptide, terapia di profilassi, anticorpi monoclonali

Background

L’emicrania è la più frequente forma di cefalea primaria con una prevalenza nei Paesi occidentali di circa il 15% per la forma episodica e del 2% per la forma cronica. Quando la frequenza degli attacchi emicranici supera i quattro al mese, viene suggerita, oltre alla terapia sintomatica, anche una terapia di profilassi con betabloccanti, calcioantagonisti, antidepressivi, antiepilettici o tossina botulinica. Purtroppo, in un numero significativo di casi la profilassi non risulta efficace o presenta importanti effetti avversi e in un numero di casi ancora maggiore tende a perdere efficacia nel tempo.

Pertanto, alla luce dell’impatto clinico e socioeconomico dell’emicrania, nell’ultimo decennio è maturato un grande interesse allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici capaci di migliorare l’efficacia e la tollerabilità delle attuali strategie di profilassi. Tra i vari bersagli di nuovi farmaci, il Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), un neuropeptide espresso e liberato dai terminali dei neuroni trigeminali, è apparso il più promettente. Il peptide, infatti, aumenta nel sangue refluo giugulare durante un attacco emicranico e induce dolore simil-emicranico se iniettato endovena. Sebbene ancora non sia chiaro il meccanismo patogenetico che lega CGRP all’insorgenza del dolore emicranico, recentemente sono stati sviluppati degli anticorpi capaci di legare il peptide [eptinezumab (IgG1), fremanezumab (IgG2A), galcanezumab (IgG4)] o il suo recettore [erenumab (IgG2)]. Gli studi clinici finora condotti hanno dimostrato in modo assolutamente concorde l’efficacia di questo nuovo approccio biotecnologico nella profilassi dell’emicrania, determinandone, la recente approvazione da parte degli organi regolatori europei e italiani. Di seguito verranno riassunti i principali dati clinici relativi ai detti studi.

Eptinezumab

Nello studio PROMISE-1, eptinezumab, somministrato per via endovenosa ogni tre mesi a pazienti con emicrania episodica, ha determinato una riduzione > 50% dei giorni medi di emicrania al mese (MMD) nel 49,8% (100 mg/mese) e nel 56,3% (300 mg/mese) dei pazienti contro un 37,4% del placebo. Eventi avversi quali lievi infezioni delle alte vie respiratorie e astenia si sono presentati nel 12,6 e 8,8% dei pazienti trattati con farmaco o placebo.

Anche nello studio PROMISE-2, che ha coinvolto pazienti con emicrania cronica, lo stesso protocollo di trattamento con eptinezumab per 12 settimane ha portato a riduzioni significative dei MMD rispetto al placebo pari a - 7,7 (100 mg) e -8,2 (300 mg).

Nello studio in aperto PREVAIL, eptinezumab ha dimostrato ottima tollerabilità e sicurezza di impiego dopo 6 infusioni trimestrali.

Erenumab

Nello studio di fase III STRIVE condotto in una popolazione affetta da emicrania episodica, i pazienti con > 50% di riduzione dei MMD a 4-6 mesi erano il 43,3 e 50% rispettivamente con 70 mg e 140 mg di erenumab mensile sottocute contro il 26,6% del placebo.

In una successiva analisi è stato evidenziato che i soggetti con risposta modesta in termini di MMD dopo il primo mese (miglioramento del 30-50%) erano passati al terzo mese a un miglioramento > 50% nel 41 e 48% dei casi trattati con erenumab 70 o 140 mg. Tali percentuali passavano poi al 61 e 68% dei casi dopo 6 mesi di terapia.

Effettuato sempre in pazienti con forma episodica con 2-4 precedenti fallimenti di farmaci di profilassi, lo studio LIBERTY ha dimostrato a 12 settimane una riduzione > 50% dei MMD nel 30% del gruppo trattato con erenumab 140 mg contro il 14 del gruppo placebo.

In uno studio in soggetti affetti da emicranica cronica erenumab 70 o 140 mg/mese si dimostrava superiore al placebo con la dose maggiore che alla 52° settimana ha mostrato una riduzione del 50 o del 100% dei MDD nel 67,3 e 12,7% dei pazienti. Eventi avversi si sono avuti nel 65,4% dei pazienti, per la maggior parte di grado lieve, rappresentati principalmente da irritazione al sito di iniezione.

In soggetti affetti da emicrania cronica, un’analisi post-hoc dello studio PHASE 2 ha dimostrato che la risposta relativamente modesta (30-50% di riduzione dei MMD) dopo il primo trattamento aumentava dopo 3 mesi a > 50% nel 64 e 79% dei pazienti trattati con 70 e 140 mg. Coloro che avevano una risposta > 50% dopo la prima somministrazione mantenevano l’efficacia a 3 mesi nell’84% dei casi trattati con 70 mg e del 91% dei casi trattati con 140 mg.

Fremanezumab

Lo studio HALO EM, condotto in pazienti con emicrania episodica, ha dimostrato una riduzione dei MMD > 50% nel 47,7 e 44,4% dei pazienti che assumevano fremanezumab sottocute alla dose di 225 mg mensili o 675 mg trimestrali contro un valore del placebo del 27,9%. Gli eventi avversi si sono avuti nel 66% dei gruppi trattati con farmaco e nel 58% di quelli trattati con placebo, di cui i più frequenti erano legati alla semplice irritazione nel sito di iniezione.

Questi dati sono in linea con lo studio HALO CM condotto in emicranici cronici che dimostra una riduzione > 50% dei MMD pari al 41 e 38% dei pazienti che assumevano 225 mg mensili o 675 mg trimestrali di fremanezumab contro un valore del placebo del 18%. Gli eventi avversi (perlopiù irritazione nel sito di iniezione) si sono avuti in media nel 71 e 64% dei pazienti trattati con farmaco o placebo.

Nello studio FOCUS fremanezumab è stato somministrato a 838 pazienti con emicrania episodica e cronica che non avevano risposto a 2-4 tentativi di profilassi. Dopo 3 mesi di terapia si è verificata una riduzione dei MMD ≥ 50% in media nel 34% dei pazienti che ricevevano fremanezumab contro il 9% del gruppo placebo (un effetto pari a -4,5 giorni al mese di emicrania). In un’analisi post-hoc si è notata inoltre una conversione da emicrania cronica in episodica a 3 mesi nel 34, 35 e 11% di coloro che ricevevano rispettivamente 225 mg, 675 mg o placebo. Ancora una volta gli eventi indesiderati erano limitati a irritazione nel sito di iniezione in proporzioni analoghe nei trattati con farmaco o placebo.

Importante notare come da questi studi emerga che già a partire dalla prima settimana dopo l’iniezione di fremanezumab l’incidenza degli attacchi si riduca significativamente sia nei pazienti episodici che in quelli cronici.

Galcanezumab

Lo studio EVOLVE-1 condotto in pazienti con emicrania episodica ha dimostrato dopo 6 mesi di trattamento una riduzione > 50% dei MMD nel 62,3 e 60,9% dei pazienti che assumevano galcanezumab alla dose di 120 mg e 240 mg/mese contro un valore del placebo del 38,6%. Una scomparsa dell’emicrania (riduzione del 100%) si è verificata rispettivamente nel 15,6, 14,6 e 6,2% dei tre precedenti gruppi di pazienti. Nessun evento avverso serio è stato imputato al farmaco.
Lo studio REGAIN, condotto in pazienti con emicrania cronica, ha dimostrato effetti analoghi con riduzione dei MMD pari al 27,6 e 27,5% con galcanezumab alla dose di 120 e 240 mg/mese contro un valore del placebo del 15,4%. Gli effetti avversi si limitavano a dolore nel sito di iniezione con analoga incidenza nei gruppi. A 3 mesi la conversione da forma cronica a episodica è significativamente superiore nei soggetti trattati con galcanezumab vs placebo, 30,9 vs 19,7%. Inoltre, come dimostrato da un’analisi post-hoc degli studi EVOLVE 1 e 2 e REGAIN, il trattamento con galcanezumab riduce i giorni di emicrania già a partire dalla prima settimana sia alla dose di 120 mg che a quella di 240 mg. Una conversione da elevata (8-14 attacchi/mese) a bassa (< 7 attacchi/mese) frequenza degli attacchi di emicrania si è manifestata nel 68,4 e nel 69,2% dei casi trattati rispettivamente con 120 e 240 mg, contro il 50,7% del placebo (p < 0,001).

Conclusioni

Gli studi clinici finora condotti dimostrano che gli anticorpi monoclonali anti CGRP costituiscono una classe di farmaci altamente innovativa per la profilassi dell’emicrania. La loro efficacia, che inizia a essere confermata anche da dati preliminari di real life, nonché la loro sicurezza, tollerabilità e praticità (il paziente ritira il farmaco presso la farmacia ospedaliera e lo autosomministra una volta al mese) rappresentano elementi clinicamente molto rilevanti sia per il paziente che per il medico. Inoltre, l’efficacia degli anticorpi in pazienti refrattari ad altre terapie di profilassi e la possibilità di associarli a profilassi già in corso rafforzano ulteriormente la rilevanza di questi nuovi farmaci.

Fig 1 De Cesaris

Per quanto concerne altre forme di cefalea, è importante sottolineare che galcanezumab è stato approvato negli USA anche per il trattamento della cefalea a grappolo.

A tutt’oggi, dei quattro anticorpi sviluppati, tre sono già disponibili in Italia (erenumab, fremanezumab e galcanezumab).

Le attuali linee di consenso indicano che il paziente candidabile al trattamento con anticorpi anti CGRP è al momento quello più complesso, ovvero quello affetto da emicrania cronica resistente ad almeno tre profilassi o che abbia un egual numero di trattamenti profilattici controindicati.

Per quanto riguarda la prescrivibilità in Toscana, gli anticorpi anti CGRP sono dispensabili tramite piano terapeutico rilasciato da specialisti che operano in strutture dedicate alle cefalee presso ASL o AOU nelle quali sia attivo uno specifico percorso assistenziale diagnostico-terapeutico.

Inevitabilmente il costo della terapia con monoclonali si prospetta più alto rispetto a quello delle precedenti profilassi. Le analisi farmacoeconomiche dovranno però tenere conto anche della riduzione del consumo di risorse in termini di costi sia diretti (farmaci, visite, esami diagnostici ecc.) che indiretti (ridotta produttività, giornate di lavoro perse ecc.) che pazienti severi e refrattari ad altre terapie inevitabilmente fanno gravare sul sistema sanitario e produttivo. Infine, deve essere considerato il beneficio che i monoclonali anti CGRP possono apportare alla qualità di vita dei pazienti emicranici, messi in condizione, per la prima volta nella storia della farmacoterapia, di combattere efficacemente la loro sofferenza con una singola iniezione mensile sottocute praticamente priva di effetti collaterali e diretta specificamente a bloccare il meccanismo patogenetico del dolore emicranico.

Gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti o di avere contratti in corso, personali o istituzionali, con i seguenti soggetti: (FDC) Lilly, Novartis, Teva, (AC) Italfarmaco, GSK, (SB) IBSA, (PG) Eli Lilly, Allergan, Lundbeck, IBSA.

De Cesaris riempitivo

francesco.decesaris@unifi.it