Nuovi vaccini: un ponte per il futuro

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Pier Giorgio Rogasi

 

Pier Giorgio Rogasi
Laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Firenze nel 1982. Specializzazione in Medicina Interna nel 1987 e in Malattie Infettive nel 1993 presso la stessa Università.
Medico Dirigente Ospedaliero dal 1993 al dicembre 2020 presso le Malattie Infettive e Tropicali della AOU Careggi, Firenze

“Si fora vis sanus Ablue saepe manus”
Regola Salernitana


Lo sviluppo di un gran numero di nuovi vaccini contro il SARS-CoV-2 è stato estremamente rapido: per la prima volta nella storia della medicina è trascorso meno di un anno fra l’identificazione di un nuovo agente patogeno e la disponibilità di vaccini protettivi. Le nuove piattaforme vaccinali, in particolare quella basata su mRNA, si sono dimostrate estremamente efficaci e sono molto promettenti per futuri progressi terapeutici in molti campi della medicina.

Nella storia della medicina sono sempre trascorsi decenni fra l’identificazione dell’agente eziologico di una malattia infettiva e la scoperta di un vaccino: per SARS-CoV-2, invece, meno di un anno è stato sufficiente per avere disponibilità di diversi vaccini efficaci, con una pipeline di numerosi altri ancora in arrivo (Figura 1). In questo momento ci sono già tredici vaccini in uso in varie parti del mondo, un centinaio in varie fasi di sviluppo clinico (Figura 2) e 182 in fase preclinica.

Questo successo, in tempi straordinariamente brevi, è stato possibile grazie all’investimento di enormi quantità di fondi pubblici e privati e alla disponibilità di nuove tecnologie basate sugli acidi nucleici, rese possibili dal formidabile sviluppo della ricerca genomica.

La Figura 3 mostra come, accanto alle metodiche tradizionali, sono state impiegate per la prima volta su larga scala nuove piattaforme nelle quali, anziché inoculare il virus attenuato o ucciso o sue proteine, viene fornita alla cellula umana l’informazione per sintetizzare l’antigene virale verso il quale stimolare la risposta immunitaria.

La Tabella I riporta la lista dei principali vaccini attualmente in uso nel mondo, con i risultati medi di efficacia.

Le nuove piattaforme vaccinali

Il bersaglio della maggior parte dei vaccini COVID-19 è costituito dalla proteina spike (S), struttura mediante la quale il coronavirus si lega al recettore ACE-2 per penetrare all’interno delle cellule, nel presupposto che anticorpi neutralizzanti la proteina S rivestano un ruolo protettivo nei confronti dell’infezione e della malattia.

Caratteristica comune delle nuove piattaforme vaccinali è l’obiettivo di portare nella cellula umana l’informazione genetica per sintetizzare la proteina spike, anziché somministrare direttamente la proteina, oppure virus attenuato o inattivato, come avviene nelle piattaforme tradizionali.

La ricerca ha identificato due sistemi per portare gli acidi nucleici codificanti la proteina S: il primo è l’impiego di vettori virali, l’altro la somministrazione diretta di DNA o di RNA messaggero (mRNA) codificante la proteina.

I vaccini con vettore virale

La maggior parte dei vaccini di questa categoria impiega degli adenovirus resi non replicanti mediante l’inattivazione di un gene regolatore. Il DNA codificante la proteina S viene inserito nel genoma dell’adenovirus vettore e, una volta introdotto nella cellula umana, porta alla produzione della proteina S e alla sua espressione sulla superficie della cellula ospite, con attivazione della risposta immunitaria. Dal momento che un’eventuale recente esposizione del soggetto vaccinato a infezione da adenovirus potrebbe impedire l’attacco del vettore virale, come adenovirus vettori sono stati scelti dei ceppi dalla scarsa circolazione, come Ad5 e Ad26, oppure adenovirus di altre specie di primati, come l’adenovirus dello scimpanzé (ChAdOx1) impiegato per il vaccino di AstraZeneca.

Un approccio interessante, che sembra premiato da eccellenti risultati di efficacia, è quello impiegato dal vaccino russo di Gamaleya, che impiega Ad26 per la prima dose e Ad5 per il richiamo, evitando la possibile inattivazione della seconda dose da parte di anticorpi antiadenovirus indotti dalla prima.

Alcuni vaccini di questa classe impiegano come vettori dei virus attenuati ma replicanti, nei quali viene inserito il gene per la proteina S del coronavirus. L’esperienza di un vaccino di questa categoria nei confronti del virus Ebola è molto incoraggiante, ma quelli per SARS-CoV-2 sono ancora in fase precoce di sperimentazione.

I vaccini a RNA messaggero (mRNA)

I vaccini a mRNA, mai sperimentati prima, hanno ottenuto dei risultati di efficacia largamente superiori a ogni più rosea previsione. Le molecole di mRNA, opportunamente ingegnerizzate, vengono inserite in nanoparticelle di materiale lipidico che, una volta iniettate per via intramuscolare, si fondono con la membrana della cellula muscolare e introducono l’RNA messaggero nel citoplasma; qui viene avviata la sintesi della proteina S che, una volta emessa all’esterno della cellula, avvia la risposta immunitaria (Figura 4).

Fig 1 rogasi

Fig 2 rogasi

È di particolare interesse il fatto che in questi vaccini non venga impiegato RNA nativo, dal momento che il nostro sistema immunitario sarebbe in grado di riconoscerlo come estraneo e lo inattiverebbe immediatamente. Poiché il riconoscimento di estraneità avviene sulle molecole di uracile presenti nel filamento di RNA, questo nucleoside viene modificato con l’uso di uno pseudouracile, rendendo l’RNA non riconoscibile al sistema immunitario, ma sempre ben leggibile dal ribosoma per la sintesi della proteina S. Altre modifiche vengono apportate per rendere la molecola di RNA più efficiente nella produzione, per far sì che la proteina S venga emessa subito all’esterno della cellula, dove deve essere riconosciuta dal sistema immunitario e per fare degradare la molecola di RNA al termine della produzione.

Fig 3 rogasi

Altra modifica ancora più interessante della molecola di mRNA serve a produrre la proteina S nella cosiddetta configurazione “pre-fusione”, cioè con la struttura terziaria che ha alla superficie del coronavirus prima dell’aggancio al recettore ACE-2. A tale scopo, la sequenza del filamento di mRNA viene modificata per codificare, in un determinato punto critico della struttura della proteina, la presenza di due molecole di prolina al posto di una lisina e una valina, previste dalla sequenza nativa del virus. Questo accorgimento rende la proteina più rigida, in modo da mantenere la configurazione che ha effettivamente quando si trova sulla superficie del coronavirus. Diversamente la proteina collasserebbe e indurrebbe la produzione di anticorpi inefficaci sulla configurazione pre-fusione della proteina.

I vaccini basati su piattaforme tradizionali

Numerosi vaccini concepiti con metodica tradizionale sono già in uso in varie parti del mondo, altri sono ancora in fase di sperimentazione: si tratta nella maggior parte dei casi di vaccini costituiti da proteina virale o da SARS-CoV-2 inattivato. Quelli già in uso hanno buoni risultati in termini di efficacia, senza raggiungere però i risultati dei vaccini basati su mRNA (Tabella I).

Tab 1 rogasi

Fig 4 rogasi

Considerazioni conclusive

La corsa al vaccino preventivo per COVID-19 ha visto largamente vincitori, in termini di rapidità di sviluppo e in termini di efficacia, i vaccini basati sulle nuove piattaforme, in particolare quelli costituiti da mRNA.
La ricerca degli ultimi anni sulle infezioni virali emergenti – si pensi ad esempio a Ebola o a Zikavirus – già aveva portato solidi elementi a sostegno dei vaccini genetici, il cui problema è portare l’informazione per la sintesi delle proteine bersaglio all’interno delle cellule umane senza degradare gli acidi nucleici.

La prima soluzione adottata è stata quella dei vettori virali: su questi è basato il primo vaccino efficace contro Ebola, così come diversi vaccini per il SARS-CoV-2, primi fra i quali quelli di AstraZeneca e quello russo di Gamaleya.

La nuova soluzione di trasporto endocellulare di mRNA è stata quella del microincapsulamento in nanoparticelle lipidiche, ottenuta grazie al tumultuoso sviluppo delle nanotecnologie degli ultimi anni. Questa soluzione è quella adottata dai due vaccini di Pfizer/BioNTech e di Moderna; questi vaccini adottano anche tutta una serie di modifiche della molecola di RNA, descritte in dettaglio nel capitolo dedicato, che rendono la sintesi della proteina S estremamente efficiente. Tutti questi accorgimenti sono il frutto dei risultati della ricerca genetica degli ultimi venti anni e sono l’applicazione di una serie di scoperte della ricerca di base che, prese una alla volta all’epoca della scoperta, potevano sembrare inutili ma che, con l’avanzamento della tecnologia, hanno trovato la loro applicazione con risultati straordinari.

Nonostante siano basati su conoscenze e tecnologie molto complesse, i processi produttivi dei vaccini a mRNA sono in fondo semplici e tutti in vitro, di tipo chimico, e non richiedono l’impiego di grandi colture cellulari o di lieviti come i vaccini di tipo tradizionale. Anche l’eventuale adattamento del vaccino per coprire nuove varianti potrebbe essere effettuato con grande rapidità, nel giro di poche settimane.

La tecnologia basata su mRNA ha ottenuto con questi vaccini un primo risultato di grande visibilità, ma sono molto promettenti anche gli sviluppi attesi per il trattamento di molte malattie, cominciando dalla correzione di deficit enzimatici in malattie genetiche rare, per finire alla loro applicazione in cardiologia o nel trattamento immunologico dei tumori.
Il futuro di questa tecnologia è appena iniziato.


pgrogasi@gmail.com

Fig 5 rogasigiusta


“Quando si giunse al punto che tutte le tombe esistenti erano colme di cadaveri la gente risolveva scavando nelle fosse delle campagne intorno alla città e deponendovi i morti come meglio poteva”

Procopio di Cesarea, La guerra persiana, libro II

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