Le anemie emolitiche: in medias res

Parte 1°

Giuseppe Curciarello

 

Giuseppe Curciarello
SOS Ematologia Clinica e Oncoematologia USL-Centro Firenze. Membro del Collegio dei Sindaci della Società Italiana di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale. Auditor/Consulente per la Gestione del Rischio Clinico e Sicurezza delle Cure Regione Toscana. Membro del Consiglio Direttivo AMES (Associazione Medici Scandicci)

  

Anemie ed emolisi possono riscontrarsi in molti ambiti, dalla medicina interna alla terapia e alla medicina generale. Pubblichiamo la prima parte di una disamina attenta e puntuale sull’argomento.

 

Parole chiave: anemia emolitica, test di Coombs, trombosi, globuli rossi

 

In ambito specialistico ematologico non è infrequente doversi confrontare con internisti, medici di terapie intensive, medici dei dipartimenti di emergenza urgenza o anche medici di medicina generale su pazienti che presentano un quadro di anemia con segni di emolisi. Viene chiesto “lume” all’ematologo su percorsi da seguire nella diagnosi differenziale di un quadro di anemia emolitica. Infine, questa problematica, quando anche non segnalata per una consulenza ematologica dal medico curante (ospedaliero o di base che sia), si appalesa al medico trasfusionista quando riceve dei campioni di sangue per prove di compatibilità trasfusionali, ovvero per test immunoematologici come il gruppo sanguigno o la ricerca di anticorpi irregolari o il test di Coombs diretto (TCD).

Questa disamina intende partire dal “cuore” del problema: l’emolisi, con excursus sul versante clinico e terapeutico per rivedere una patologia complessa che può essere primitiva o secondaria, congenita o acquisita e che può esitare in criticità, fino anche all’exitus del paziente.

Mi soffermerò pertanto su alcuni quadri emblematici di anemia emolitica utili per capire il percorso diagnostico corretto, e di conseguenza la terapia.

Quando parliamo di anemia emolitica si intendono situazioni patologiche varie tutte caratterizzate dalla presenza contemporanea di “anemia” ed “emolisi”. L’emolisi in sé è un processo fisiologico, se pensiamo che i globuli rossi hanno una vita a termine: 120 giorni di sopravvivenza dal momento della loro dismissione dal midollo osseo (per poi essere eliminati, per invecchiamento, dal circolo, nella milza, attraverso la cosiddetta emocateresi). Quando è presente un’anemia, ovvero una riduzione dell’Hb, con emolisi ci troviamo nel campo della patologia: l’anemia emolitica.

Anemie emolitiche sottendono quasi sempre, nelle forme acquisite, una patologia di base che le determina, altrimenti, in un contesto di assenza di altra patologia, possono essere esse stesse la patologia preminente.
Per anemia si intende una diminuzione della concentrazione dell’Hb con conseguente riduzione del trasporto dell’ossigeno, indispensabile per la vita. Questa potrà essere più o meno evidente dal punto di vista sintomatologico e, nella maggior parte dei casi, la causa è rappresentata dalla velocità con cui l’anemia si instaura; più è lenta, più i meccanismi di compenso fisiologici dell’organismo potranno farla “percepire” meno al paziente e, di conseguenza, essa potrà non essere riferita anche ai parenti e al medico di medicina generale perché i sintomi saranno sfumati.
Se l’anemia si instaura in modo repentino, acuto, la sintomatologia e il danno potranno essere imponenti fino anche a condurre all’exitus nel caso in cui non sia riconosciuta e in particolare in presenza di comorbidità, specie sul versante cardiorespiratorio.

Dunque conditio sine qua non per poter parlare di anemia “emolitica” è la presenza di emolisi.

Per emolisi si intende una distruzione anomala del globulo rosso che ha una vita minore del normale. Più precisamente anemia emolitica è conseguenza di una distruzione di eritrociti che il midollo osseo non riesce a compensare perché imponente e, qualche volta, anche perché è presente una patologia sottostante midollare.

Esistono infatti condizioni clinicamente compensate in cui l’incremento dell’emolisi è moderato e il midollo osseo riesce a compensarne la distruzione. Normalmente il midollo può aumentare la sua produzione di 3-6 volte. Quando viene superata questa capacità di compenso compare anemia.

Le anemie emolitiche sono quindi dovute a un’eccessiva distruzione dei globuli rossi dovuta a:
cause intrinseche: difetto della struttura del globulo rosso;
cause estrinseche: il globulo rosso viene attaccato da agenti esterni.

In sintesi, il processo fisiopatologico alla base delle anemie emolitiche è l’aumentato turnover eritrocitario; quando la velocità di distruzione supera quella di produzione del midollo osseo il disordine emolitico si manifesterà in un’anemia emolitica.

Diciamo subito che appena abbiamo un paziente con un’anemia e i segni laboratoristici e clinici di emolisi, uno degli esami di prima battuta deve essere l’esecuzione di un test di Coombs diretto, che rileva la presenza di anticorpi o di frazioni del complemento legati alla superficie eritrocitaria. Questo ci dirà, se positivo, che, verosimilmente, l’emolisi è mediata da anticorpi che determinano il danno della membrana che potrà poi esitare in un’emolisi intra o extravascolare.
Importante è sottolineare che, nel momento in cui il test di Coombs diretto fosse negativo, al di là dei sempre più rari motivi di anemia emolitica immuni a Coombs negativo, dovremo indirizzarci verso una patologia diversa in cui un test farà da padrone: lo striscio di sangue periferico e la citomorfologia eritrocitaria.

Se gli eritrociti fossero normali un indirizzo diagnostico potrà essere orientato verso due situazioni di patologia: l’ipersplenismo oppure l’emoglobinuria parossistica notturna (PNH).
Nel caso invece di alterazioni morfologiche eritrocitarie, andrà considerata una possibile anamnesi familiare positiva per anemia che ci indirizzerà verso le forme congenite di anemia emolitica (emoglobinopatie, alterazioni di membrana o difetti enzimatici); se l’anamnesi è muta sappiamo che alterazioni morfologiche eritrocitarie possono segnalare temibili microangiopatie trombotiche, traumatiche, dovute a infezioni o a sostanze tossiche.
Lo striscio di sangue periferico, ben eseguito, ci dà dunque importanti informazioni, in particolare quando il TCD fosse negativo (fatti salvi i casi di falsi negativi o errori analitici). Pertanto è fondamentale richiedere al Laboratorio Analisi lo striscio e l’esame al microscopio.

Ecco dunque, in Tabella I, l’indirizzo diagnostico che potremmo ricevere a seconda delle anormalità riscontrate.

Tab 1 Curciarello

Quindi il test di Coombs diretto e lo striscio di sangue si impongono nella diagnosi differenziale delle anemie emolitiche in un primo approccio.

E i segni clinici?

Essi potranno essere vari e dipendenti, come spesso in patologia medica, dalla velocità con cui si instaura il danno. E questo è paradigmatico nelle anemie.

Pertanto pochissimi o sfuggenti sintomi nelle emolisi modiche, datate, che esitano in valori di Hb anche discretamente bassi, ma sempre instaurate lentamente; fino a sintomatologia severa, imponente: modica astenia, dispnea sotto sforzo, ma anche lipotimia, cardiopalmo o segni come pallore cutaneo, subittero o anche ittero franco. Anche le urine ipercromiche potranno essere un importante segno. La splenomegalia sarà presente più frequentemente nelle forme croniche, datate, mentre nelle emolisi acute non c’è il tempo perché questo organo, sede di emocateresi, aumenti di volume.

Nella Tabella II sono rappresentate le manifestazioni cliniche.

Tab 2 Curciarello

Vediamo meglio i segni delle anemie emolitiche. Possiamo distinguerli in segni di aumentata distruzione dei globuli rossi e segni della reazione del midollo osseo all’anemia.
In particolare dovremo fare attenzione all’emoglobinuria ed emosideruria, alla aptoglobina e all’LDH.

Esamineremo ora due forme di anemia emolitica soffermandoci su versante terapeutico: un’anemia emolitica da causa intracorpuscolare, la sferocitosi ereditaria, e l’anemia emolitica autoimmune. Approfondire queste due forme può essere utile per avere spunti sull’approccio diagnostico e terapeutico un po’ di tutte le anemie emolitiche e anche per seguire pazienti già in terapia prescritta da ematologi o internisti.

D’altra parte il campo delle anemie emolitiche deve essere multidisciplinare vuoi per le patologie che possono produrle (infezioni, tumori, sindromi linfoproliferative ecc.) ma anche per le comorbidità presenti in questi pazienti i quali non infrequentemente sono anziani, che possono avere dunque anche più di 3-4 comorbidità insieme dopo i 70-80 anni.

La membrana eritrocitaria è molto importante per il mantenimento della forma a disco biconcavo dell’eritrocita, forma fisiologica e utile per il trasporto dell’ossigeno, in particolare nel microcircolo.
La struttura della membrana è complessa e possono verificarsi alterazioni nella sintesi delle proteine del citoscheletrico.

Ebbene, la sferocitosi ereditaria è causata dalle mutazioni in uno dei seguenti geni: SPTA1 (1q21), SPTB (14q23.3), ANK1 (8p11.21), SLC4A1 (17q21.31), EPB42 (15q15-q21) che codificano, rispettivamente, per la catena alfa della spettrina 1 eritrocitaria, la catena beta della spettrina 1 eritrocitaria, l’anchirina-1, la proteina del trasportatore anionico della banda 3 e la proteina della membrana eritrocitaria della banda 4.2.

Le anomalie di queste proteine causano la perdita della coesione della membrana dei globuli rossi e della superficie della membrana, che comporta la sferificazione, la minore deformabilità e la prematura distruzione degli eritrociti nella milza.

La sferocitosi ereditaria è la causa più comune di emolisi cronica ereditaria nell’America del Nord, con una prevalenza di 1/5.000. Tuttavia alcuni studi sulla fragilità osmotica indicano l’esistenza di forme molto lievi o subcliniche, che suggeriscono una prevalenza a 1/2.000 nell’Europa settentrionale.

La prevalenza stimata è tra 1:1600-1:2000. Diversi sono i geni associati alla sferocitosi ereditaria. In circa il 75% dei casi la trasmissione è autosomica dominante. Il restante 25% è spiegabile con mutazioni de novo o, più raramente, recessive.

Si distinguono varie forme di sferocitosi ereditaria: lieve (Hb è normale e reticolociti < 6%), moderata (Hb > 8 g/dl e reticolociti > 6%), moderatamente grave (Hb 6-8 g/dl e reticolociti > 10%), grave (Hb < 6 g/dl e reticolociti > 10%).
In pratica penseremo alla sferocitosi ereditaria quando è presente una emolisi inspiegabile, una splenomegalia e anche un’anamnesi familiare positiva. Esami fondamentali sono: lo striscio, la fragilità osmotica delle emazie (in casi lievi può essere normale, e potremmo far eseguire un’incubazione prima a 37°C per 24 h), il TCD è negativo, spesso avremo un MCHC (nei 2/3 dei casi) aumentato e sempre aumento della bilirubina indiretta.

Vediamo le scelte terapeutiche di questa forma.

La trasfusione nei primi mesi di vita è fondamentale ma successivamente potrebbe non essere più necessaria.

In caso di grave anemia è necessario ricorrere alle trasfusioni di emazie concentrate. Poiché l’eritropoiesi nel neonato e nei lattanti è fisiologicamente meno efficiente rispetto alle età successive, accade che la maggior parte delle trasfusioni nei soggetti affetti siano necessarie solo entro il primo anno di vita: la maggior parte dei soggetti trasfusi nei primi mesi, infatti, non lo sarà poi più negli anni successivi. Allo scopo di evitare o ridurre il carico trasfusionale può quindi essere utile somministrare, fino ai 6 mesi di vita circa, l’eritropoietina umana ricombinante sottocute al dosaggio di 750-1.000 IU/kg/settimana. Successivamente l’unica terapia disponibile (e risolutiva nella quasi totalità dei casi) è la splenectomia: questa procedura si accompagna a incremento di rischio di sepsi gravi ed è preferibile effettuarla dopo i 4-6 anni di vita e per via laparoscopica. Ovviamente è da riservarsi alle forme gravi o moderatamente gravi mentre non deve essere praticata nelle forme lievi; nelle forme moderate, la splenectomia deve essere valutata caso per caso. La colecistectomia, infine, è da praticare solo nel caso in cui la calcolosi delle vie biliari sia sintomatica e deve essere effettuata per via laparoscopica (qualche volta si esegue contemporaneamente alla splenectomia). Nelle forme lievi o moderate, riconosciute anche in età adolescenziale o adulta, la terapia trasfusionale si impone nelle crisi emolitiche severe.

Mi preme ricordare che la supplementazione con acido folico è fondamentale in tutte le anemie emolitiche proprio per il facile depauperamento di questa riserva labile (al contrario della vitamina B12).

Infine è da sottolineare l’importanza delle vaccinazioni quando si decide di eseguire la splenectomia (che sarà d’elezione), da praticare almeno 2-3 settimane prima (vaccinazioni anti meningococco, pneumococco ed emofilo). Ricordiamo infatti che nei soggetti non vaccinati le cosiddette OPSI (Overwhelming Post Splenectomy Infections) diventano un’emergenza medica che si misura in ore più che in giorni e può avere un esito fatale nel 50-70% dei casi. Pensiamo che l’incidenza di ricoveri per infezioni negli splenectomizzati è 7-8/100 anni-persona (nei non splenectomizzati è di 2/100 anni-persona). Anche se basso, il rischio è circa 50 volte maggiore nelle persone con milza funzionante ed è maggiore nei primi 2 anni dopo la splenectomia anche se poi perdura per tutta la vita.

Ecco che la sferocitosi ereditaria ci ricorda dunque: l’importanza dell’esame citomorfologico eritrocitario; la consapevolezza che i quadri, anche congeniti, possono essere sfumati; l’importanza di avere un laboratorio che esegua le indagini di secondo livello (fragilità osmotica, per esempio, che permette una facile diagnosi evitandoci indagini molecolari); importanza in tutte le anemie emolitiche, e non solo nella sferocitosi, di una supplementazione con folico.

Delle anemie emolitiche autoimmuni parleremo nel prossimo numero.

 

giuseppe@curciarello.it