Dosaggio plasmatico in psicofarmacoterapia: verso un’ottimizzazione delle cure


di Giulio D’Anna, Francesco Rotella, Nicoletta Cini, Francesca Luceri, Mauro Leucio Mattei, Daniele Busatta, Alessandra Fanelli, Valdo Ricca

Giulio DAnna

 

 

 

 Giulio D’Anna

Medico specializzando in Psichiatria, AOU Careggi

Francesco Rotella
Dirigente medico presso la S.O.D. Psichiatria, AOU Careggi

Nicoletta Cini, Francesca Luceri
Chimico Dirigente presso il Laboratorio Generale, AOU Careggi

Mauro Leucio Mattei
Biologo specializzando in Patologia Clinica, AOU Careggi

Daniele Busatta
Medico specializzando in Psichiatria, AOU Careggi

Alessandra Fanelli
Direttrice del Laboratorio Generale, AOU Careggi

Valdo Ricca
Professore Ordinario di Psichiatria, Direttore della Scuola di Specializzazione in Psichiatria - Università degli Studi di Firenze, Direttore della S.O.D. Psichiatria, AOU Careggi

Il monitoraggio del livello plasmatico dei farmaci è oggi disponibile per numerose molecole di interesse psichiatrico, con un crescente numero di indicazioni. Tale rilievo quantitativo muove in direzione di una medicina di precisione e agevola la gestione di situazioni frequenti nella pratica clinica, tra cui scarsa compliance, problemi di assorbimento e interazioni farmacologiche complesse.

Parole chiave:
compliance, farmacologia clinica, medicina di precisione, psichiatria, therapeutic drug monitoring

Per therapeutic drug monitoring in psicofarmacologia clinica si intende la quantificazione delle concentrazioni plasmatiche di un principio attivo prescritto con posologia nota. Tale procedura, da cui sono ricavati range terapeutico e altri parametri di tipo farmacocinetico, avviene generalmente nei trial registrativi di fase I e di fase II, che coinvolgono rispettivamente piccoli numeri di volontari sani e una popolazione clinica altamente selezionata, lontana dalla reale pratica clinica. Finalità principale di questa risorsa in ambito clinico è invece quella di procedere all’ottimizzazione del trattamento, in termini di efficacia, tollerabilità e sicurezza. In tal senso, infatti, la posologia prescritta può risultare meno informativa rispetto al valore plasmatico del farmaco. Quest’ultimo riflette in prima istanza l’effettiva aderenza alla terapia e, secondariamente, fornisce informazioni utili sull’assorbimento della stessa e sull’esposizione dell’organismo al principio attivo.

Il dosaggio plasmatico dei farmaci di interesse psichiatrico è stato inizialmente introdotto negli anni Settanta, per migliorare la sicurezza di trattamenti a ridotto indice terapeutico come antidepressivi triciclici, clozapina e sali di litio. A oggi, il rilievo delle concentrazioni ematiche di questi ultimi è parte integrante della buona pratica clinica. Negli anni è andato poi affermandosi l’uso di range terapeutici per alcuni stabilizzanti del tono dell’umore, peraltro in larga parte dedotti dal loro impiego a scopo antiepilettico, quali ad esempio carbamazepina e acido valproico. A partire dal 2004, un esteso lavoro di revisione periodica della letteratura a cura dell’Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) ha portato alla produzione di linee guida basate sul consenso di esperti, la cui riflessione è incentrata sulle evidenze di appropriatezza di impiego di tale metodica – la quale si è ormai resa disponibile anche per i nuovi antidepressivi e gli antipsicotici di seconda generazione – e sulla proposta di range di riferimento periodicamente rivalutati. Nelle successive pubblicazioni di tale gruppo di lavoro si è peraltro assistito a un cauto ma chiaro incremento delle indicazioni legate a questa procedura. I range terapeutici delle principali molecole di interesse sono presentati in Tabella I.

Da quest’anno presso il settore di farmaco-tossicologia del Laboratorio Generale dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze è stato introdotto il monitoraggio mediante cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa in diluizione isotopica di 20 farmaci psichiatrici (antipsicotici, antidepressivi e benzodiazepine) in campioni di siero. Grazie all’utilizzo di una strumentazione altamente qualificata è possibile, in tempi rapidi, ottenere un’analisi quantitativa estremamente accurata con un elevato grado di sensibilità e specificità.

Tab 1 DAnna

Tra le possibili applicazioni caratterizzate da criteri di appropriatezza rientrano – con vario grado di evidenza – la verifica della compliance (ad esempio nei casi di assenza di risposta clinica a dosi terapeutiche), la valutazione di effetti collaterali dose-dipendenti inattesi rispetto alla posologia prescritta, nonché lo studio del rischio di interazioni farmacologiche in corso di politerapia. Quest’ultima è un’evenienza che riguarda, ad esempio, oltre il 50% dei soggetti trattati per depressione maggiore. Soprattutto in presenza di comorbidità mediche, varie alterazioni del metabolismo dei farmaci possono portare a una sovraesposizione ad alcuni farmaci (con rischio di tossicità) o a un’inattesa sottoesposizione con rischio di ricadute cliniche. Il sottodosaggio, infatti, non corrisponde necessariamente a una mancata assunzione: basti pensare che il fumo di sigaretta – abitudine assai rappresentata tra i portatori di sofferenza psichica – è un forte induttore citocromiale che accelera l’eliminazione di farmaci come olanzapina e clozapina, spesso impiegati nei soggetti affetti da psicosi grave.

I rilievi clinici sembrano confermare la frequente presenza di valori fuori dagli intervalli di riferimento: in un recente studio italiano, il 45% di oltre 4.500 campioni psicofarmacologici risultava essere al di sotto del range terapeutico stabilito. Come accennato, tuttavia, valori plasmatici bassi non sono sinonimo di mancata compliance: dati preliminari ottenuti presso l’Azienda-Ospedaliero Universitaria Careggi in pazienti in terapia antipsicotica long-acting, la cui somministrazione secondo scheda tecnica è gestita dal personale sanitario, hanno mostrato che 10 campioni su 36 risultavano essere al di sotto dei valori attesi a fronte di una condizione psicopatologica stabile o di una franca remissione del quadro.
Ciò apre interessanti prospettive di ricerca e sottolinea l’importanza che la lettura di tali dati sia guidata dalla clinica, e non il contrario.

Tuttavia, in una disciplina dove la valutazione del compenso psicopatologico e degli effetti collaterali soggettivamente avvertiti – quali astenia e appiattimento affettivo – non è suffragata da markers biologici, il dato del valore plasmatico può acquisire un importante valore orientativo.

Peraltro, data l’elevata prevalenza di utilizzo di psicofarmaci nella popolazione generale, tale metodica può portare a un’ottimizzazione delle risorse sanitarie, mediante il precoce riconoscimento della non aderenza – che spesso prelude a ricadute e ospedalizzazioni – e il possibile impiego del dosaggio del farmaco quale predittore di risposta clinica. Ad esempio, è stato visto per citalopram – antidepressivo di largo uso anche a livello non specialistico – che i valori ematici di farmaco dopo una settimana di terapia predicono la futura risposta clinica, che avviene solo dopo alcune settimane di assunzione.

Da un lato fattori biologici quali età, sesso e farmacogenetica individuali rendono poco plausibili generalizzazioni su popolazioni altamente eterogenee. Dall’altro, il numero crescente di utenti psichiatrici con comorbidità mediche e che necessitano di politerapie più o meno complesse lascia prevedere un’espansione dell’uso di tali metodiche, e della relativa letteratura scientifica. Nel frattempo, la pratica clinica contribuirà a definire meglio lo spazio di impiego del therapeutic drug monitoring, avvicinando la psichiatria a una medicina di precisione centrata sul paziente.


giulio.danna@unifi.it