Le anemie emolitiche: in medias res

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Parte 2°
di Giuseppe Curciarello

Giuseppe Curciarello
Specialista in Ematologia Generale (Clinica e Laboratorio), Coordinatore Team Terapie Domiciliari AIL-Firenze, Coordinatore Gruppo di Lavoro Salute e Ambiente Ordine dei Medici - Firenze, Membro Consiglio Direttivo ISDE (Medici per l’Ambiente) - Firenze, Membro del Collegio dei Sindaci della Società Italiana di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale, Auditor/Consulente per la Gestione del Rischio Clinico e Sicurezza delle Cure Regione Toscana

Come accennato nel precedente numero introduttivo alle anemie emolitiche, ci soffermeremo, in questa seconda parte, sulla forma più comune di anemia emolitica acquisita, dopo la malaria: quella “autoimmune” (anemia emolitica autoimmune - AEA). E in particolare sulla terapia.

Parole chiave:
anemie emolitiche, autoimmunità, test di Coombs, emolisi

L’incidenza di anemia emolitica autoimmune è stimata su 1:35.000-1:80.000 in America e Europa occidentale.

La causa più frequente è dovuta ad autoanticorpi caldi (così definiti perché reagiscono a 37-40°C) in causa nel 60-70% delle anemie emolitiche autoimmuni. Ma anticorpi freddi (con range intorno ai 30°C) possono determinare anemia emolitica autoimmune nel 13-15% dei casi e nel 10% dei casi gli anticorpi sono di tipo misto.

L’emolisi nelle anemie emolitiche autoimmuni è più frequentemente di tipo extravascolare, dove il sistema reticoloendoteliale opera la fagocitosi di globuli rossi rivestiti da anticorpi o frazioni complementari. L’emolisi intravascolare si verifica per attivazione della cascata complementare completa e lisi osmotica dei globuli rossi da parte di C5b-C9.

Gli anticorpi di classe IgM possono determinare l’attivazione completa complementare e l’emolisi intravascolare, e così gli autoanticorpi IgM, le agglutinine fredde, ma anche gli anticorpi di classe IgG e quelli indotti da farmaci. Ricordiamo poi l’emolisina di Donath-Landsteiner.

Quando gli anticorpi di classe IgM o anche IgG attivano il complemento l’esito può essere anche solo rappresentato da una permanenza di frazioni complementari come il C3d (degradato dal C3b) sulla membrana e questo potrebbe essere il segno della attivazione complementare quando rilevato ai test monospecifici del Coombs diretto. Tuttavia l’anemia emolitica autoimmune da autoanticorpi causa un’emolisi extravascolare dove i recettori presenti sui macrofagi per C3 e Ig captano e fagocitano i globuli rossi. La sede del sequestro macrofagico può essere splenica per IgG3 e IgG1 e prevalentemente epatica per le frazioni complementari.

Le anemie emolitiche autoimmuni dovute a farmaci sono stimate intorno a 1/1.000.000. Molti farmaci, almeno un centinaio, sono in grado di determinarle e fra i primi ben conosciamo l’alfa metildopa e la penicillina. Dagli anni ’80 le cefalosporine sono state associate sempre più spesso ad anemia emolitica autoimmune e sappiamo che le cause possono essere: formazione di autoanticorpi, adsorbimento del farmaco ai globuli rossi o formazione di immunocomplessi. Il farmaco (prototipo alfa metildopa) andrebbe a determinare un venir meno della tolleranza immune e la produzione di autoanticorpi diretti contro un antigene di membrana del globulo rosso (spesso antigene del sistema Rh). La penicillina spiega invece bene la seconda modalità di anemia emolitica autoimmune da farmaci, dove il farmaco, appunto, agisce da aptene adsorbendosi alla membrana del globulo rosso. Infine, il terzo tipo di anemia emolitica autoimmune da farmaci è determinato dalla formazione di immunocomplessi nel plasma (fra farmaco o anche un suo metabolita) e anticorpo e successiva adesione degli immunocomplessi alla membrana del globulo rosso (globulo rosso “spettatore innocente”) e innesco della cascata complementare ed emolisi. Ricordiamo che in quest’ultimo caso (immunocomplessi) e nel caso della modalità di emolisi dove il farmaco costituisce l’aptene, anche in vitro, sarà necessario, per rilevare la reazione, la presenza del farmaco.

Nella Tabella I possiamo vedere un elenco dei farmaci implicati nell’anemia emolitica autoimmune da farmaci.

Nel 50% dei casi le anemie emolitiche autoimmuni sono idiopatiche, non si riconosce una causa. Nel restante 50% sono secondarie a infezioni o associate a malattie linfoproliferative B.

Per poter parlare di anemia emolitica autoimmune deve essere presente emolisi e Coombs diretto (DAT) positivo.

Nella Tabella II possiamo vedere il DAT (Direct Antiglobulin Test) nelle anemie emolitiche autoimmuni.

Diciamo però subito (come già accennato nella prima parte di questa disamina) che fra il 5 e il 10% dei pazienti con anemia emolitica autoimmune il Coombs diretto può essere negativo.

I meccanismi più comuni che possono determinare la negatività del Coombs diretto, pur in presenza di anemia emolitica immune, sono: le molecole IgG legate alla membrana eritrocitaria hanno una densità inferiore al limite di sensibilità del test; l’emolisi è mediata da anticorpi appartenenti alla classe IgA o si tratta di autoanticorpi IgM caldi; si tratta di autoanticorpi a bassa affinità.

Nelle Figure 1, 2 possiamo vedere un riepilogo dei falsi positivi e negativi al DAT (ecodoppler transcranico).

Da considerare anche i possibili falsi positivi elencati, insieme ai falsi negativi, nella Figura 2.

Quando l’anemia emolitica autoimmune è associata a malattia autoimmune o sindromi linfoproliferative o altre neoplasie è verosimile che il meccanismo di sorveglianza immunitaria sia compromesso. Fra i disordini linfoproliferativi ricordiamo la leucemia linfatica cronica (LLC) dove una emolisi anche severa può complicare l’andamento indolente della malattia. Vista la repentina positività del Coombs diretto, che può causare nel paziente con leucemia linfatica cronica un gravissimo e improvviso quadro di emolisi, sarebbe utile che tutti i pazienti con leucemia linfatica cronica venissero fin dalla diagnosi sottoposti a una fenotipizzazione estesa eritrocitaria per poter meglio interpretare i test immunoematologici alterati nel momento di una richiesta “urgente” di terapia trasfusionale eritrocitaria (esclusione dei temibili alloanticorpi per poter eventualmente trasfondere i pazienti anche con unità di emazie concentrate “incompatibili” per TCD positivo). Frequente è un’anemia emolitica autoimmune in corso di leucemia linfatica cronica trattata con fludarabina. Anche nel Lupus eritematoso sistemico il segno, anche d’esordio, della malattia può essere rappresentato da un’anemia emolitica autoimmune. Ricordiamo poi che tumori epiteliali, frequentemente adenocarcinomi, possono complicarsi con anemia emolitica autoimmune.

Dal punto di vista sierologico gli autoanticorpi possono essere caldi, freddi, bifasici o di tipo misto.

Nella maggioranza dei casi gli autoanticorpi (caldi), spesso policlonali e rivolti contro antigeni del sistema Rh, sono di classe IgG (IgG1 e IgG3), i quali possono fissare il complemento, e spesso esiste un’associazione di IgG con IgM o IgA o entrambi. Ricordiamo tuttavia come potrebbero essere presenti, seppur raramente, solo IgM o IgA.

Le anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi freddi (optimum termico di 4°C) rivestono importanza clinica a seconda del range termico di azione, che può arrivare anche a 30-37°C, e possono essere monoclonali come succede nelle sindromi linfoproliferative, ma anche policlonali come nelle anemie emolitiche autoimmuni postinfettive. La specificità è rivolta verso l’antigene “I” e più raramente “i”. Le forme miste sono rappresentate da autoanticorpi IgG caldi e IgM freddi ma con range termico vicino ai 32-37°C. Nell’emoglobinuria parossistica a frigore è presente un’emolisina bifasica che si lega ai globuli rossi a temperature basse. Si tratta di una IgG che si fissa agli eritrociti fra 0 e 12°C e attiva la cascata complementare. Quest’ultima si completa appena i globuli rossi raggiungono il torrente circolatorio dove la temperatura è più elevata (32-37°C) e avviene quindi l’emolisi.

La terapia delle anemie emolitiche autoimmuni è una grande sfida, anche per la mancanza di dati evidence based, dal momento che non è semplice realizzare clinical trials con ampie casistiche (l’ncidenza della malattia è di 1-3 casi ogni 100.000 per anno). Spesso poi patologie croniche sottendono all’anemia emolitica autoimmune e le terapie sono molto personalizzate, non solo in rapporto al tipo di anticorpo in gioco ma anche al tipo di anemia emolitica autoimmune, primaria o secondaria, e alle caratteristiche del paziente come età e comorbidità (a 80 anni più del 40% dei pazienti presenta almeno 4 patologie concomitanti preesistenti).

Passiamo alla terapia, tenendo conto dei gradi di raccomandazione espressi nella Tabella III.

Nell’anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi la terapia d’attacco è steroidea con uso di prednisone: 1,0-1,5 mg/kg/die (grade 1B) o una dose standard di 60-100 mg/die. Generalmente la risposta si ha nella seconda settimana di trattamento. La terapia è da considerare inefficace se non c’è risposta nella 3° settimana di trattamento o se questa è scarsa.

Possiamo vedere dunque come nella Tabella IV (grade nel trattamento) venga data molta enfasi al trattamento steroideo e si sottolinea, cosa questa non sempre praticata dal curante, la necessaria prevenzione dell’osteoporosi nel trattamento steroideo.

Sappiamo infatti che i glicocorticoidi hanno effetti benefici sul versante flogistico, immunosoppressivo e del dolore ma anche effetti collaterali come osteoporosi, mialgie, infezioni, ritenzione idrica, aumentati rischi cardiovascolari, ulcera gastrica, irsutismo ecc.

Sul versante dell’osteoporosi e del rischio di fratture sappiamo che questa complicanza è presente anche solo nella somministrazione di 2,5-7,5 mg/die di prednisone e questo effetto collaterale deve essere trattato in tutti i pazienti che fanno uso di steroidi ma soprattutto nei pazienti anziani o con storia di fratture spontanee.

Nella Figura 3 possiamo vedere gli interventi che devono essere considerati.

Importante è poi il decalage steroideo come rappresentato nella Figura 4.

Anche la supplementazione con acido folico, 1 mg/die (grade 1B), deve essere intrapresa per i pazienti con aumentato rischio di ulcera peptica, come può essere il paziente con piastrinopenia o con precedenti ulcere, o pazienti che fanno uso di anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti o antiaggreganti e con età ≥ 60 anni. In questi soggetti dovrebbe essere associata terapia con inibitori di pompa protonica.

Da considerare durante la terapia delle anemie emolitiche autoimmuni la reticolocitosi, che potrebbe essere insufficiente per il grado di emolisi e si può verificare nei bambini e negli adulti con emolisi severa. L’uso di eritropoietina può essere utile nel gestire queste situazioni come nell’anemia emolitica autoimmune refrattaria.

Nelle anemie emolitiche autoimmuni da agglutinine “fredde” il paziente può presentare un’anemia sintomatica, trasfusione dipendente e/o sintomi di difetti circolatori. Diciamo che nelle forme asintomatiche non severe è necessario proteggersi dal freddo e occasionalmente trasfondere nella stagione fredda. La trasfusione di eritrociti concentrati può essere effettuata in sicurezza tenendo al caldo le estremità del paziente e/o utilizzando idonei riscaldatori del sangue. Assolutamente da evitare l’infusione di liquidi freddi.

Il trattamento di prima linea attualmente raccomandato è il rituximab (anticorpo anti-CD20). I corticosteroidi non sono raccomandati (sono efficaci solo nel 14-35% dei pazienti e sono richieste dosi elevatissime non accettabili per mantenere la remissione). Il rituximab è efficace nel 60-80% dei casi (grade 1B). Il tempo medio di risposta è 1-2 mesi (generalmente dopo il 2°-3° ciclo nei casi recidivanti). Dobbiamo però dire che la remissione completa è rara (di solito la risposta dura un anno). Nei casi refrattari a 1-2 cicli di rituximab è suggerita l’associazione con fludarabina (40mg/m2 nei giorni 1 e 5).

Il rituximab viene somministrato al dosaggio di 375 mg/m2 per una media di 4 settimane oppure con un programma a basso dosaggio di 100 mg/settimana per 4 settimane.

Determina nel 72% dei pazienti una sopravvivenza libera da malattia di 2 anni nell’anemia emolitica autoimmune ad anticorpi caldi e del 56% nella forma ad anticorpi freddi. È efficace sia nelle forme idiopatiche che in quelle secondarie e anche nella sindrome di Evans. Ricordiamo che la sindrome di Evans è un’associazione fra anemia emolitica autoimmune e piastrinopenia rara (ma esiste anche un’associazione di anemia emolitica autoimmune a neutropenia). La prevalenza è stimata in 1 caso per milione. Può colpire nell’infanzia ma anche in età adulta ed esistono forme idiopatiche e anche secondarie a malattie autoimmuni varie o forme post trapianto midollare.

Il rituximab in genere è ben tollerato anche se può presentare gravi eventi avversi durante l’infusione ma ben conosciuti e in parte prevenibili con modalità di infusione graduate e premedicazione del paziente con steroidi e antistaminici. Infezioni possono essere una complicanza ma solo nel 7% dei pazienti e fra gli effetti avversi dobbiamo considerare rari casi di encefalopatia progressiva multifocale e la riattivazione dell’HBV (che rende obbligatoria l’esecuzione dei markers dell’epatite B a tutti i pazienti candidati alla somministrazione di anti-CD20 per la raccomandata eventuale profilassi con lamivudina, per esempio, nei casi di OBI) e altre infezioni virali. L’emoglobinuria parossistica a frigore (PCH) di Donath-Landsteiner è un’emolisi intravascolare acuta provocata dall’emolisina bifasica di Donath-Landsteiner che, abbiamo già detto, si lega agli eritrociti a basse temperature e ne causa l’emolisi complemento mediata a 37°C. Si tratta prevalentemente di anticorpi della classe IgG diretti contro gli antigeni del gruppo P. In passato la malattia era prevalentemente associata alla sifilide. Attualmente è correlata a infezioni batteriche e virali, compreso il Mycoplasma Pneumoniae. La forma normalmente si autorisolve. Rari casi severi richiedono trasfusioni e trattamento con steroidi la cui efficacia è difficile da valutare, dato il carattere transitorio dell’emolisi.

Nelle anemie emolitiche autoimmuni è importante il monitoraggio dei valori di Hb e reticolociti. Spesso vengono effettuati controlli seriali del Test di Coombs diretto che tuttavia non sarebbero necessari. Tra l’altro il perdurare di positività al TCD non è necessariamente indice di mancato controllo della malattia che invece è indicato dal monitoraggio dei livelli di Hb, che non devono ridursi ma devono, anzi, aumentare.

La terapia dell’anemia emolitica autoimmune è dunque davvero una sfida. Nella Figura 5 possiamo vedere uno schema che illustra il logigramma da seguire nel trattamento delle varie forme di anemia emolitica autoimmune.

Dal punto di vista dell’outcome atteso con la terapia steroidea, il tasso di risposta è del 70-85% dei pazienti. Circa 1/3 dei pazienti rimane tuttavia in remissione a lungo termine dopo la sospensione (malattia cronica). Circa il 50% richiede una dose di mantenimento e circa il 20-30% richiede una seconda linea di terapia. L’efficacia della terapia solo steroidea si assesta su < 20% dei pazienti. Dobbiamo anche considerare che la mancanza di risposta dovrebbe indirizzare a una rivalutazione dell’anemia emolitica autoimmune, anche alla ricerca di una patologia neoplastica maligna sottostante che rende spesso l’anemia emolitica autoimmune refrattaria all’uso degli steroidi. Ricordiamo pure che nella malattia emolitica autoimmune idiopatica (AHIA), ovvero non associata a patologia linfoproliferativa e/o infezioni e/o neoplasie, il 25-35% dei pazienti richiede una terapia di seconda linea e il rituximab ormai, dalla fine degli anni ’90, si è progressivamente imposto come terapia preferenziale di seconda linea (per efficacia e sicurezza) nei pazienti ricaduti o refrattari con età > 60 anni. Nella malattia emolitica autoimmune idiopatica la splenectomia è considerata curativa con percentuali di risposta superiori al 70% a seconda delle casistiche storiche riportate nella letteratura scientifica corrente. E si parla di remissione completa quando si raggiungono normali livelli di emoglobina in assenza di terapia per almeno 6 mesi dopo la splenectomia o incremento di 2 gr/dL di emoglobina, con riduzione dei marker di emolisi, in assenza di terapia trasfusionale. Nell’ultima decade il rituximab è stato preferito nell’anziano come terapia di seconda linea per l’elevata percentuale di risposte e il basso rate di complicanze. Il rischio di mortalità operatoria a 30 giorni con le moderne tecniche laparoscopiche è pari a zero e la splenectomia laparoscopica è da considerare una valida alternativa nel paziente con età > 60 anni non responsivo o non trattabile con rituximab. Possiamo dire, in ultima analisi, che la splenectomia nella malattia emolitica autoimmune idiopatica è una valida opzione terapeutica ed è indicata in paziente con malattia emolitica autoimmune idiopatica calda e pazienti non responsivi o refrattari allo steroide. Può essere utilizzata in pazienti ricaduti dopo rituximab con malattia emolitica autoimmune idiopatica calda e in pazienti > 60 anni di età con buon perfomance status. Attualmente il rischio chirurgico per via laparoscopica è prossimo allo zero e il totale di complicanze è pari a circa l’8-12% con risposte > 70% . Non è controindicata in età pediatrica.

Per quanto concerne la terapia trasfusionale di supporto dobbiamo considerare che è spesso necessaria in particolare nelle forme di anemie severe per mantenere l’Hb a livelli accettabili in attesa di raggiungere l’efficacia terapeutica con il trattamento specifico.

I criteri decisionali per instaurare la terapia trasfusionale non si basano soltanto sul valore della Hb ma devono considerare anche le comorbilità, la modalità acuta d’insorgenza dell’anemia e i segni di progressione rapida ed emolisi severa.
Diciamo subito che è fondamentale, quando necessario, trasfondere il paziente anche quando non troviamo unità di concentrato eritrocitario perfettamente compatibili.

Se il paziente non ha storia di pregresse trasfusioni e/o gravidanze ed è ragionevolmente esclusa la presenza di alloanticorpi, possono essere trasfuse in sicurezza unità compatibili per ABO, Rh e Kell. Se non vi è particolare urgenza è opportuno procedere alla fenotipizzazione estesa del paziente e alla selezione di unità senza disparità antigeniche e limitare la quantità di sangue che si trasfonde, sempre lentamente, evitando il sovraccarico circolatorio e l’emoglobinuria in particolare nel paziente anziano.

I blood warmer sono da considerare nei pazienti con anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi, mista ed emoglobinuria parossistica a frigore.

Le Ig EV sono da considerare in caso di anemia severa o pericolo di vita del paziente (grade 2C). Il 40% dei pazienti risponde a IVIG 0,4-0,5 g/kg/die per 5 giorni e la maggior parte dei responder mantiene il valore di Hb per ≥ 3 settimane. Le Ig EV nel Regno Unito sono accettate come trattamento a breve termine quando l’Hb è < 6 g/dL (o anche maggiore nei pazienti con comorbilità) o come a misura temporanea prima della splenectomia.

Il plasmaexchange (PE) è stato considerato in emergenza nelle anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi caldi quando l’anemia è severa o c’è pericolo di vita del paziente (grade 2C). Il plasmaexchange è stato preso in considerazione con evidenze limitate in case report con benefici temporanei. È stato utilizzato in pazienti con emolisi severa in corso di altre terapie come l’immunosppressione nei casi non rispondenti.

Per concludere dobbiamo anche considerare, oltre le opzioni terapeutiche di 3° linea espresse in Figura 5, diversi nuovi farmaci in studio tra cui terapie dirette a cellule B (ibrutinib, venetoclax, parsaclisib) e inibitori del complemento (sutimlimab, pegcetacoplan), tirosin chinasi splenica (fostamatinib) o recettore neonatale Fc.

giuseppe@curciarello.it