La gestione delle maculopatie e le nuove opportunità terapeutiche

a cura di Simone Pancani

Gianni VirgiliGianni Virgili, AOU Careggi, Firenze. Dipartimento Neurofarba, Università degli Studi di Firenze

 

 

Rosa GiniRosa Gini, PO Farmacoepidemiologia, Agenzia Regionale di Sanità della Toscana

 

 

Michele FigusMichele Figus, Direttore della Scuola di Specializzazione in Oftalmologia, Università degli Studi di Pisa. Professore Associato di Malattie dell’Apparato Visivo, Università degli Studi di Pisa

 

 

Claudio MarinaiClaudio Marinai, Direttore del Servizio Health Technology Assessment di ESTAR

 

 

Vittoria MurroVittoria Murro, Ricercatore Malattie dell’Apparato Visivo, Dipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e Salute del Bambino (NEUROFARBA), Università degli Studi di Firenze, AOU Careggi 

 

Sergio BaglioniSergio Baglioni, Medico di Medicina Generale, Firenze. Segretario Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Firenze

 

 


TOSCANA MEDICA - Quale è in Toscana l’epidemiologia della maculopatia senile?

Gianni VirgiliVIRGILI - La situazione epidemiologica della maculopatia retinica nella nostra Regione può essere ricavata dai dati di una recente indagine condotta da ARS che indicano un trend in costante aumento delle iniezioni intravitreali di farmaci, giunte a interessare nel corso del 2019 oltre mille nuovi pazienti. A tali dati si somma il numero sostanzialmente stabile dei primi trattamenti, cioè dei pazienti che iniziano l’iter di cura di questa malattia. Inoltre, dal 2015 al 2019 abbiamo registrato un aumento significativo dei casi trattati nel secondo e terzo anno, passati da circa 6.000 a oltre 10.000, segno inequivocabile della chiara tendenza alla cronicizzazione della condizione.

Rosa GiniGINI - A integrazione di quanto detto adesso dal professor Virgili ricordo che secondo i dati di ARS il numero di nuovi casi dal 2015 si attesta in Regione tra i 3.000 e i 3.300 e di questa popolazione circa il 60% riceve solamente un’unica somministrazione di farmaco intravitreale a dosaggio addirittura inferiore alla dose di carico. Un altro 20% riceve una sola dose di farmaco a dosaggio normale durante il primo anno e un’altra coorte ancora prosegue il trattamento anche negli anni successivi.

Appare inoltre interessante notare che l’età di questi soggetti è in progressivo e costante aumento.

TOSCANA MEDICA - Nei pazienti con maculopatia senile esiste un problema significativo di aderenza alla terapia?

Michele FigusFIGUS - Il problema dell’aderenza alla terapia, nel caso sia della maculopatia senile che della maculopatia diabetica, è sostanzialmente legato al fatto che si tratta di condizioni patologiche ad andamento cronico.

L’approccio al paziente con maculopatia senile essudativa appare particolarmente complesso e prevede una fase iniziale in cui dobbiamo spiegare chiaramente la condizione e i percorsi di imaging necessari per definire la diagnosi. È poi fondamentale fare chiarezza sul fatto che si tratta di una condizione cronica grave per la quale a oggi purtroppo parlare di guarigione è impossibile e che la terapia basata sulle iniezioni di farmaci intravitreali può solamente rallentare la sua evoluzione generando un’area fibroatrofica cicatriziale sulla retina responsabile quasi sempre di una diminuzione significativa dell’acuità visiva.

Da questo ben si comprende come sia fondamentale un rapporto di fiducia e collaborazione tra medico e paziente per gestire al meglio un percorso di cura potenzialmente anche molto lungo e dal risultato incerto. Se la fiducia tra i due protagonisti di questa relazione viene a mancare o non viene stabilita nella maniera corretta, il problema della scarsa aderenza alla terapia diventa veramente gravoso.

Vittoria MurroMURRO - Sono d’accordo con quanto adesso affermato e sottolineo che la scarsa aderenza alla terapia e l’abbandono delle cure in parte possono essere imputati anche alle difficoltà organizzative che negli anni le nostre strutture incontrano nella gestione pratica di queste situazioni, come ad esempio le difficoltà di programmare gli appuntamenti per esami diagnostici e procedure intravitreali.

Claudio MarinaiMARINAI - Il problema della mancata adesione a queste terapie, come chiaramente evidenziato da ARS, è di particolare importanza per il Sistema Toscano. Alla mancata efficacia terapeutica si somma infatti il problema economico. Si iniziano terapie costosissime per poi non concludere il ciclo di cura, perdendo quindi un’occasione di salute con costi elevati.

TOSCANA MEDICA - In Toscana quale è oggi il protocollo più seguito nell’approccio alle maculopatie?

Gianni VirgiliVIRGILI - I dati di ARS relativi all’impiego dei farmaci usati nella terapia della maculopatia dimostrano che a oggi in Toscana non esiste una modalità standard di trattamento, come del resto succede in molti altri Paesi, a eccezione forse della Gran Bretagna dove però i pazienti entrano più tardi in contatto con il servizio sanitario pubblico rispetto a quanto accade nella nostra realtà.

A mio parere occorre lavorare sull’offerta ai pazienti di un accesso quanto più agevolato possibile al percorso di cura e contemporaneamente sulla garanzia del massimo di efficacia della terapia.

Nell’ottica della migliore razionalizzazione delle risorse nella nostra Regione è emersa la tendenza a strutturare schemi di intervento che, dopo le iniezioni intravitreali eseguite durante il primo anno di ingresso dei pazienti nel sistema, considerino solamente i tempi delle eventuali procedure successive e non quelli dei controlli clinici per la valutazione dei risultati ottenuti. Ovviamente questa impostazione richiede una trasformazione delle modalità organizzative della nostra attività fino a ora basata essenzialmente sulla sequenza “infiltrazione - controllo clinico - eventuali ulteriori infiltrazioni”.

Bisogna inoltre sottolineare che la sospensione delle procedure dovuta alla pandemia ha determinato peggioramenti della situazione in alcuni pazienti a causa della protratta mancata sorveglianza e questo, più in generale, ci deve far riflettere su quale debba essere l’approccio complessivo alle condizioni patologiche ad andamento cronico.

Rosa GiniGINI - Anche se i dati di ARS relativi al periodo COVID di cui parlava adesso il professor Virgili non sono definitivi, alcuni elementi di interesse sono al momento evidenziabili. In primo luogo, si nota che nei mesi di marzo e aprile le iniezioni intravitreali, seppure fortemente ridotte, non si sono azzerate e alla fine di giugno sono state circa i tre quarti di quelle effettuate nei tre anni precedenti. Ovviamente sarà poi necessario valutare l’andamento della situazione nel corso del secondo semestre dell’anno per capire se abbiamo avuto realmente un numero minore di nuovi pazienti o una riduzione delle procedure nei soggetti che iniziavano un ciclo di terapia oppure un abbandono significativo da parte di chi era già inserito nel ciclo di cura.

TOSCANA MEDICA - Nella terapia delle maculopatie si usano oggi anche gli anticorpi anti-VEGF. Cosa sono e come agiscono queste molecole?

Michele FigusFIGUS - Il VEGF è un fattore di crescita endoteliale che favorisce la neoangiogenesi a livello retinico e, in particolare, la formazione di neovasi patologici a livello maculare. Gli anticorpi di cui stiamo parlando bloccano il legame tra il VEGF e il suo recettore, in pratica annullandone l’azione e in più favorendo il riassorbimento dell’edema locale.

Purtroppo, l’emivita di queste molecole è relativamente breve e per questo è necessario ricorrere a procedure ripetute al fine di mantenere l’attività del VEGF prodotto dalla retina malata il più ridotta possibile. Questo tipo di terapia, al momento la migliore disponibile, molto più efficace di quelle precedentemente utilizzate, permette almeno in parte di rallentare la progressione di una malattia che comunque presenta un andamento tipicamente cronico.

La ricerca adesso si sta indirizzando verso l’individuazione di molecole in grado di consentire un migliore controllo della malattia con la riduzione del numero delle iniezioni intravitreali oppure con nuovi meccanismi di rilascio del farmaco a livello della retina malata.

I miglioramenti attesi non potranno che procurare beneficio all’organizzazione dei nostri servizi e dal punto di vista della probabilità per i pazienti di sviluppare complicanze (rare ma possibili) in seguito alla somministrazione nel vitreo dei farmaci.

A oggi secondo me il migliore schema di cura è il cosiddetto treat and extend il cui razionale consiste essenzialmente, come già ricordato, nel gestire la cadenza delle somministrazioni secondo un criterio temporale e non in base all’evoluzione clinica della malattia. Infiltrare infatti una retina in un contesto di progressione di malattia positivo e causare una complicazione potrebbe creare problematiche di natura sia etica che medico legale.

Secondo la mia esperienza i migliori risultati nel trattamento della maculopatia in Toscana sono stati ottenuti nel periodo in cui, secondo apposita delibera regionale, eravamo “obbligati” a effettuare sette procedure nel primo anno di presa in carico di questo tipo di pazienti.

TOSCANA MEDICA - Cosa succede se per vari motivi (ad esempio, la scarsa aderenza del paziente alla terapia) il trattamento viene sospeso?

Gianni VirgiliVIRGILI - In maniera molto schematica potremmo dire che la sospensione della terapia lascia inevitabilmente campo libero alla progressione di malattia. Analizzando la questione in modo più approfondito possiamo affermare che in linea di massima un paziente su tre oggi riesce a rispondere molto bene alla terapia con un numero molto ridotto di iniezioni. In questa coorte di soggetti, dopo il primo anno di cura, esiste una possibilità su dieci di dover rientrare nel sistema entro un anno. Appare pertanto di fondamentale importanza disporre di adeguati modelli organizzativi di monitoraggio a lungo termine strutturati possibilmente a livello di rete, senza dimenticare che gli strumenti per il follow-up di queste malattie, come per esempio la Tomografia Ottica Computerizzata (OCT), hanno ormai raggiunto una diffusione capillare anche a livello territoriale.

Claudio MarinaiMARINAI - Concordo pienamente con Virgili, la risposta alla mancata aderenza non può che essere una forte programmazione da condividere con il paziente e gli eventuali caregiver.

TOSCANA MEDICA - Tornando ai farmaci anti-VEGF, quale è il loro profilo di sicurezza?

Vittoria MurroMURRO - Si tratta di farmaci sostanzialmente sicuri. Nei giorni successivi al trattamento intravitreale possono comparire arrossamento congiuntivale o sofferenza corneale per lo più imputabili alle soluzioni disinfettanti impiegate per ridurre il rischio infettivo locale.

Le complicanze vere e proprie legate all’uso delle molecole anti-VEGF sono invece per lo più di tipo infettivo e possono coinvolgere strutture e tessuti vari dell’occhio causando un quadro clinico di endoftalmite. Spesso sono i pazienti stessi a favorire queste situazioni stropicciandosi, per il fastidio, l’occhio trattato magari senza aver lavato le mani oppure usando fazzoletti non puliti.

In una percentuale molto bassa di casi possiamo poi riscontrare ulteriori complicanze come emorragia intraoculare o distacco di retina.

Cautela deve essere inoltre impiegata quando si decide di trattare con terapia anti-VEGF pazienti affetti da patologie cardiovascolari, soprattutto se con una storia recente di eventi di tipo ischemico.

TOSCANA MEDICA - Alla luce di tutto quello che è stato detto finora, è possibile riassumere quali caratteristiche dovrebbe avere la terapia ideale per la presa in carico di queste condizioni?

Vittoria MurroMURRO - Dalle terapie del futuro ci aspettiamo essenzialmente una maggiore durata dei tempi di azione e una riduzione del numero delle iniezioni intravitreali, al fine di garantire la massima aderenza possibile alla cura e un accesso realmente razionale ai servizi.

 

Michele FigusFIGUS - Sono d’accordo con quanto detto dalla dottoressa Murro e aggiungo che un progresso notevole nella cura della maculopatia sarà raggiunto quando disporremo di molecole capaci di bloccare e non solo ritardare e/o limitare la produzione di VEGF a livello della retina e in questo modo di ridurre il fenomeno dell’essudazione locale.

 

Gianni VirgiliVIRGILI - In attesa delle scoperte veramente in grado di imprimere una svolta decisiva alla storia clinica di una determinata malattia, secondo me nel caso della maculopatia buoni risultati possono essere ottenuti anche gestendo in maniera diversa queste condizioni.
Pertanto anche in Toscana ci si dovrebbe muovere nel senso di passare da un sistema gestionale basato sulla diagnosi a un altro centrato fondamentalmente sulla terapia. Questo significa modificare anche e soprattutto l’organizzazione del nostro lavoro con tutto quello che ne consegue.

Prendiamo ad esempio la situazione di Careggi. Al CTO noi disponiamo di un’ampia area diagnostica in grado di gestire numeri importanti di pazienti su turni mattutini e pomeridiani. I locali destinati alla terapia sono invece nella zona per la chirurgia ambulatoriale, distante dalla precedente, e questo ad esempio rende oggettivamente difficile eseguire un determinato trattamento contestualmente alla sua diagnosi. Anche nelle nostre realtà dobbiamo quindi lavorare per spostare energie e risorse dall’attività di diagnosi a quella di cura per ridurre, nel caso specifico delle maculopatie, il sottotrattamento purtroppo ormai ben conosciuto anche a livello internazionale.

TOSCANA MEDICA - La maculopatia, abbiamo sentito, è una malattia cronica con anche un problema rilevante di scarsa aderenza alla terapia. Ecco, quindi, l’importanza della medicina generale i cui professionisti seguono per anni pazienti e familiari. Dottor Baglioni, quale è il vostro ruolo in queste situazioni e quale potrebbe essere il miglior modo di comunicazione tra voi e gli specialisti di riferimento?

Sergio BaglioniBAGLIONI - Come in tutte le malattie croniche il nostro contributo si struttura essenzialmente a livello di precocità di diagnosi e, nelle fasi successive della storia clinica, di un supporto al paziente per lo più di ordine conoscitivo ed emozionale.

Credo che una questione importante sia favorire l’identificazione precoce dei soggetti a rischio da parte dei medici di medicina generale così da indirizzare queste persone il prima possibile dalla specialista, anche con un semplice test di Amsler.

In seguito, possiamo seguire il paziente nel suo percorso di cura, informandoci sull’andamento dei trattamenti e spiegandone razionale, tempi e modi, in maniera che il paziente si senta sostenuto e inserito all’interno di una rete in cui lavorano professionalità diverse alla risoluzione dei suoi problemi. Ormai è infatti dimostrato che un paziente correttamente informato e motivato tende ad aumentare in maniera significativa nel tempo la propria aderenza alla terapia. Ovviamente per raggiungere questi risultati è fondamentale che medici di famiglia e specialisti siano messi nelle condizioni migliori per scambiarsi informazioni e suggerimenti, cosa che purtroppo a oggi in molti casi per molteplici motivi non sempre concretamente si realizza.

TOSCANA MEDICA - A seguito dell’intervento del dottor Baglioni, una domanda per gli specialisti: quanto è importante la comunicazione con i colleghi della medicina generale nella gestione dei vostri pazienti?

Vittoria MurroMURRO - Si tratta di un momento di fondamentale importanza, soprattutto quando parliamo di precocità della diagnosi. Il medico di famiglia, infatti, conosce a fondo e sa ascoltare i propri pazienti più di ogni altro e per questa ragione è indispensabile quando si tratta di inquadrare correttamente una sintomatologia magari ancora sfumata. Inoltre, per il proprio rapporto con loro, egli può seguire i pazienti lungo un percorso lungo e complesso, in grado di durare degli anni nel caso della maculopatia, al pari di qualsiasi altra condizione cronica.

Michele FigusFIGUS - Il medico di medicina generale rappresenta sempre e comunque il ponte che unisce pazienti, famiglie e specialisti nella gestione di una patologia cronica, garantendo in ogni momento un sostegno complessivo che certamente aumenta e fortifica l’aderenza alla terapia.
Purtroppo, però, spesso i colleghi della medicina generale non vengono compiutamente messi a conoscenza dell’operato degli specialisti sui loro pazienti, essenzialmente, nel caso della maculopatia, per mancanza di tempo e per una non ottimale organizzazione dell’impegnativo lavoro clinico, diagnostico e terapeutico oltre che amministrativo.

TOSCANA MEDICA - Dottor Baglioni, dopo quanto detto dagli specialisti, come è il suo rapporto con loro?

Sergio BaglioniBAGLIONI - Diciamo “difettoso”, ovviamente senza voler dare la colpa a nessuno! Il fatto è che tutti siamo oggi stressati da mille attività che sempre più spesso ci allontanano dalla clinica e dall’ascolto dei pazienti. In questo senso sarebbe bello disporre di un’organizzazione del lavoro capace di liberarci da mille incombenze oggi d’intralcio nelle nostre giornate, ad esempio poter contare su personale amministrativo o infermieristico a lavoro nei nostri studi. Alla fine, le spese sostenute potrebbero garantire una più elevata appropriatezza dei risultati clinici e un miglioramento sostanziale dell’intero sistema di assistenza che ruota intorno alla gestione di qualsiasi patologia cronica.

TOSCANA MEDICA - Tutti i concetti fino a ora esposti finiscono inevitabilmente per condurre a ben noti concetti di farmacoeconomia, quali l’appropriatezza delle scelte adesso ricordata dal dottor Baglioni e la sostenibilità degli interventi proposti da parte dei servizi sanitari. In quest’ottica, nel caso della maculopatia, quale è il rapporto costo-beneficio dei nuovi farmaci?

Gianni VirgiliVIRGILI - Credo che i margini di risposta a questa domanda riguardino i medici in maniera limitata, entrando in gioco molti altri fattori di carattere prettamente farmacoeconomico, regolatorio e relativi ai rapporti con l’industria che hanno ben poco a che fare con la nostra attività di clinici e molto più con il piano strettamente “istituzionale”.

Comunque, i dati oggi a nostra disposizione, ricavati essenzialmente dalle esperienze provenienti dalla Gran Bretagna, dimostrano che il rapporto costo-beneficio dei farmaci impiegati nella cura della maculopatia è complessivamente favorevole.

Ovviamente la questione della sola spesa per i farmaci deve essere inquadrata in un sistema assai più complesso di rete assistenziale, il quale “costa” anche, ad esempio, in termini di informatizzazione per lo scambio di conoscenze e risultati e di gestione dei Centri per la riabilitazione dei pazienti, attivati presso le principali Aziende universitarie ma anche altrove.

Vittoria MurroMURRO - Secondo me nella gestione della maculopatia sarebbe necessario programmare e attivare strategie a lungo termine perché queste, dopo gli inevitabili costi iniziali, porterebbero risultati importanti nel campo dell’appropriatezza e della sostenibilità degli interventi. Garantire a quanti più soggetti possibile la conservazione di una soddisfacente funzionalità visiva significa infatti avere nel tempo anziani complessivamente più autonomi e meno bisognosi di eventuali supporti socio-assistenziali. Come diceva il professor Virgili, ovviamente non possono essere i medici da soli a gestire queste tematiche!

Claudio MarinaiMARINAI - Credo importante cambiare il paradigma di queste terapie come sottolineato da Virgili. Siamo di fronte al ben noto binomio: aumento delle necessità di cura - disponibilità di risorse limitate. La risposta deve di necessità passare attraverso una profonda riorganizzazione di tutto il Sistema. Quando la ricerca ci metterà a disposizione terapie più efficaci, anche dal punto di vista organizzativo (minori somministrazioni), valuteremo l’offerta con attenzione (ricordo che questo settore farmacologico rappresenta un campo minato con strascichi giudiziari ancora in corso). Nel frattempo, le soluzioni che stiamo sperimentando nel contesto Covid-19, in particolare per esempio alcuni software per le prenotazioni (tamponi), forse potrebbero essere un’opportunità per favorire la continuità di queste terapie.

Michele FigusFIGUS - Concordo completamente con i colleghi e vorrei sottolineare quanto siano importanti in ottica farmacoeconomica tutti gli interventi, necessariamente costosi, in grado in qualche modo di incidere sui costi indiretti legati alla maculopatia (giornate di lavoro perse, carico assistenziale su parenti e caregivers, ausili per la gestione della scarsa funzionalità visiva se non addirittura della cecità, trattamento degli stati di disagio psicologico connessi alla condizione di malattia ecc.).

Fig 1

Ovviamente all’inizio qualsiasi novità terapeutica in arrivo sul mercato non può che avere un costo elevato, tale da garantire un ritorno all’industria che ha impiegato ingentissimi capitali per la sua creazione e commercializzazione. Per questo, in una pura logica di mercato, non mi stupisce che farmaci capaci di gestire il VEGF assai meglio di quanto sia stato possibile fino a ora comportino un impegno economico importante sui servizi sanitari.

Un argomento che secondo me presto dovrà essere preso in attenta considerazione è l’eventuale estensione delle indicazioni all’impiego di queste nuove molecole: in altre parole quanti pazienti potremo ragionevolmente trattare continuando a garantire la sostenibilità dell’intero Sistema?


Sergio Baglioni, Michele Figus, Claudio Marinai, Vittoria Murro, Gianni Virgili dichiarano di non aver relazioni di tipo economico o personale che possano influenzare le proprie dichiarazioni.

Rosa Gini ha dichiarato di aver ricevuto speaker onorari - la sua istituzione conduce studi di farmacoepidemiologia finanziati da aziende farmaceutiche aderenti al Codice di Condotta ENCePP. In particolare, sono in essere studi riguardanti prodotti di Novartis, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Leo Pharma.