Nuove evidenze a favore della tecnica del linfonodo sentinella nei tumori del cavo orale

Oreste Gallo

 

di Oreste Gallo
Direttore SODc Otorinolaringoiatria, AOU Careggi. Direttore della Scuola di Specializzazione in Otorinolaringoiatria, Università degli Studi di Firenze

 

Luca Giovanni Locatello, Giandomenico Maggiore
SODc Otorinolaringoiatria, AOU Careggi, Firenze

Luca Novelli, Annarita Palomba
SODc Istologia Patologica e Diagnostica Molecolare, AOU Careggi, Firenze

Flavia Linguanti, Luca Vaggelli
SODc Medicina Nucleare, AOU Careggi, Firenze

I tumori maligni del cavo orale hanno una nota tendenza alla diffusione linfonodale per cui è importante stabilire una gestione del collo. A fronte del tradizionale approccio dello svuotamento cervicale elettivo, la più recente letteratura ha fatto emergere il ruolo del linfonodo sentinella come accurato sistema di stadiazione, nel quadro di un approccio mini-invasivo.

 

Parole chiave:
tumori testa-collo, otorinolaringoiatria, tumori del cavo orale, chirurgia mini-invasiva, metastasi linfonodali

Il carcinoma squamocellulare è il più comune tumore maligno del cavo orale e interessa circa 4.500 italiani ogni anno con circa 3.000 decessi. Sfortunatamente questo tipo di tumore è di solito identificato in stadio già avanzato, quando la neoplasia si è estesa al punto da richiedere interventi chirurgici molto mutilanti che colpiscono la capacità di alimentazione, di fonazione e indirettamente possono interferire anche con la respirazione, non solo orale.

Il carcinoma del cavo orale colpisce gli uomini in percentuale quasi tripla rispetto alle donne e l’incidenza in Italia è di 3 casi ogni 100.000 abitanti (quindi 6 casi ogni 100.000 maschi e 2,3 casi ogni 100.000 femmine).
Il fattore di rischio principale è rappresentato dal fumo di sigaretta e dall’abuso alcolico, mentre altri fattori associati, seppur con minore evidenza, sono i processi infiammatori cronici (a carico degli elementi dentari o della mucosa), la cattiva igiene orale, il papillomavirus e l’uso di betel (in Asia). L’incidenza aumenta con l’età: è molto raro nei giovani e raggiunge un picco dopo i 70 anni. L’età media alla diagnosi di un tumore del cavo orale è di 64 anni e il 95% dei casi insorge dopo i 40 anni.

La chirurgia rimane il caposaldo terapeutico contro questa neoplasia e spesso prevede un’ampia asportazione della lesione a carico di lingua, palato, guancia o pavimento orale con eventuale ricostruzione del difetto mediante lembi regionali o microvascolari.

Oltre al trattamento della lesione orale, è necessario stabilire un programma terapeutico che coinvolga i linfonodi laterocervicali, i quali sono la prima sede anatomica di drenaggio linfatico della bocca. Mentre per i piccoli tumori in stadio iniziale (T1 e T2, secondo il sistema TNM usato a livello internazionale), la prognosi è eccellente con sopravvivenza libera da malattia a 3 anni di oltre il 90% dei soggetti, è ampiamente noto che la presenza di metastasi linfonodali peggiora fino a dimezzare il tasso di sopravvivenza, nonostante l’iniziale stadiazione del T.

Dopo gli esami radiologici di stadiazione (ecografia, tomografia computerizzata e risonanza magnetica nucleare), il collo di un paziente affetto da carcinoma squamoso del cavo orale viene classificato come “clinicamente positivo” (cN+) quando vi sono dei linfonodi (nodes) francamente patologici oppure “clinicamente negativo” (cN0) in loro assenza. Con questa valutazione andrà poi confrontata l’analisi istopatologica volta a identificare la presenza delle cosiddette metastasi “occulte”, (presenti in circa il 25-30% dei pazienti T1-2N0), ossia la presenza di focolai microscopici di cellule maligne che interessano il linfonodo clinicamente e radiologicamente giudicato “negativo” (cN0). Dinnanzi a un collo cN+, la letteratura è concorde nel prevedere l’asportazione completa dei linfonodi cervicali a carico del lato interessato dal tumore (cosiddetto, svuotamento laterocervicale radicale modificato). Ben diversa è invece la gestione di un collo cN0; vi sono sostanzialmente tre possibilità (Figura 1): l’osservazione clinico-radiologica (cosiddetto wait-and-see o watchful waiting), lo svuotamento elettivo del collo (Elective Neck Dissection, END) e la tecnica del linfonodo sentinella (Sentinel Lymph Node, SLN).

Fig 1 Gallo

Il primo approccio è andato scomparendo a partire dal 2015 quando è stata dimostrata la superiorità in termini di sopravvivenza dello svuotamento laterocervicale rispetto al watchful waiting, in uno studio prospettico condotto al Tata Memorial Hospital di Mumbai (N Engl J Med 2015;373:521-9). Nell’ultimo decennio invece sono aumentate le evidenze a favore della tecnica del linfonodo sentinella, mutuata da una lunga esperienza in tumori di altri distretti (mammella e melanoma, soprattutto).

La tecnica prevede l’iniezione di un tracciante radioattivo peritumorale e l’identificazione della prima stazione di drenaggio anatomica a livello del collo, definita appunto “sentinella”, in grado di rappresentare lo status delle altre stazioni linfatiche a valle (Figura 2).

Fig 2 Gallo

Fig 3 Gallo

Bisogna considerare che lo svuotamento laterocervicale elettivo ha un impatto non trascurabile in termini di esiti estetici (per l’estesa cicatrice e il costante infossamento cervicale) e di esiti funzionali a carico della spalla (per possibile interessamento del nervo accessorio spinale e dei muscoli del collo, cosiddetta Shoulder syndrome descritta nel 20-30% dei soggetti sottoposti a Elective Neck Dissection) (Figura 3) e del volto (per interessamento del ramo marginale mandibolare del nervo facciale, in percentuale inferiore al 7-5%). Al contrario, il linfonodo sentinella è una tecnica mini-invasiva che prevede un’incisione cutanea di pochi centimetri, del tutto trascurabile esteticamente (Figura 2), per asportare selettivamente 1-3 linfonodi, la cui identificazione viene ulteriormente favorita dall’uso di specifiche sonde intraoperatorie. Inoltre questa tecnica non lascia sostanzialmente alcun esito funzionale. Essa va intesa come primariamente diagnostica, in quanto permette l’analisi istologica del linfonodo sentinella che, se negativo, di fatto evita ulteriori interventi demolitivi, mentre in caso di positività impone un trattamento terapeutico esteso, evitando di fatto in circa il 75-80% dei pazienti N0 un overtreatment a cui va aggiunto il peso delle non infrequenti complicanze legate allo svuotamento.

Una recente metanalisi di 98 articoli (dal 2001 al 2019) inerenti il linfonodo sentinella ha infatti documentato con certezza che in caso di linfonodo sentinella negativo i restanti linfonodi sono effettivamente liberi da neoplasia con sensibilità e specificità che variano dall’82 al 98% in funzione della sottosede, del tracciante utilizzato e dell’operatore (Kim DH, Kim Y, Kim SV, et al. Usefulness of sentinel lymph node biopsy for oral cancer: a systematic review and meta-analysis. Laryngoscope 2020).

La recente introduzione di un nuovo radiofarmaco (Tilmanocept, utilizzato dal nostro gruppo a Careggi sin dal 2018) ha ulteriormente migliorato le performance di questa tecnica, con un’accuratezza globale del 98.,8% (Agrawal A, Civantos FJ, Brumund KT, et al. [(99m)Tc]Tilmanocept accurately detects sentinel lymph nodes and predicts node pathology status in patients with oral squamous cell carcinoma of the head and neck: results of a phase III multi-institutional trial. Ann Surg Oncol 2015;22:3708-15). Ancora, un importante studio multicentrico francese (NCT02855723, Senti-MERORL) ha di fatto stabilito la tecnica del linfonodo sentinella come standard of care nei carcinomi T1-T2 cN0 del cavo orale, in quanto fornisce risultati oncologici equivalenti ma una significativa minor morbilità, meno giorni di degenza e costi minori rispetto allo svuotamento elettivo (Garrell, et al. JCO 2020).

Le linee guida multidisciplinari tra chirurghi ORL, radiologi, patologi e medici nucleari per utilizzare questa tecnica nel cavo orale risalgono al 2009 (Alkureishi LW, Burak Z, Alvarez JA, et al. Joint practice guidelines for radionuclide lymphoscintigraphy for sentinel node localization in oral/oropharyngeal squamous cell carcinoma. Ann Surg Oncol 2009;16:3190-210), così come le linee guida americane NCCN propongono il linfonodo sentinella già dal 2016 (Figura 1).

Ciò nonostante, la tecnica non ha avuto molto successo nel nostro Paese, in cui solo pochi centri la effettuano. Sicuramente esistono delle barriere logistiche, in quanto tale metodica richiede una coordinata organizzazione tra più specialisti, possibile solo negli ospedali di riferimento. L’iniezione (di Tilmanocept, nel nostro caso) va eseguita alcune ore prima dell’intervento (ed è di facile esecuzione trattandosi di tumori del cavo orale e oggi anche orofaringei, quindi facilmente aggredibili dall’operatore); occorre poi eseguire una linfoscintigrafia o una TC-SPECT e marcare sulla cute la localizzazione del linfonodo sentinella ove eseguire poi l’incisione. Durante l’intervento, una sonda (probe) facilita il chirurgo nell’identificazione del pacchetto linfonodale carico di tracciante radioattivo. Una volta rescisso, il linfonodo sentinella viene inviato all’anatomo-patologo che, mediante sezioni al microscopio e tecniche di immunoistochimica, determinerà la presenza o meno di cellule epiteliali maligne indicative di una diffusione metastatica linfonodale.

Tale impegno pluridisciplinare appare però giustificato se consideriamo che una recente consensus internazionale ha stimato come, con questa metodica, si potrebbero evitare fino al 70% degli svuotamenti laterocervicali nei carcinomi in stadio iniziale e azzerare i danni estetici e funzionali che affliggono oltre il 30% dei soggetti svuotati a livello laterocervicale (Schilling C, Stoeckli SJ, Vigili MG, et al. Surgical consensus guidelines on sentinel node biopsy (SNB) in patients with oral cancer. Head & Neck 2019;1-10).

oreste.gallo@unifi.it